在經(jīng)歷“驟起”、“ 狂歡”、“冷秋”之后，人工智能創(chuàng )投開(kāi)始趨于理性。而在此時(shí)，針對人工智能的下游應用也開(kāi)始真正浮出水面，可以看到今年的各大醫療展會(huì )，人工智能成為了真正的主題，從最早的手術(shù)機器人，再到更深入的智能器械、影像識別、藥物研發(fā).....而在基因技術(shù)領(lǐng)域，人工智能同樣備受行業(yè)關(guān)注。

       “它或許會(huì )成為企業(yè)競爭力的加速器。”在日前的2019CHCC上，貝瑞基因CEO兼聯(lián)合創(chuàng )始人周代星博士這樣形容。

       盡管美國平均每年要在醫療保健行業(yè)投入1萬(wàn)億美元的支出，但極大的支出呈現出的效果差強人意。比如乳腺癌，即便能夠對其進(jìn)行篩查，但并不能阻止疾病的惡化;再比如處方藥，據估算有效性只有25%，大量臨床資源被浪費。

       75%的處方藥沒(méi)有達到很好的效果

       這背后的原因，其實(shí)是個(gè)體間的代謝吸收能力的差異，但目前的用藥并沒(méi)有考慮每個(gè)人的計量標準。“物聯(lián)網(wǎng)強調把事物數字化，我們這一點(diǎn)做得很好。但是對于人類(lèi)本身的數字化，這個(gè)程度很低。”周代星解釋道?；蛐畔⑴c人密切相關(guān)，這30億個(gè)堿基對是人體的程序代碼，調控著(zhù)人體內的一系列物理和化學(xué)變化。對數字化生命的解釋?zhuān)^(guò)于基因測序。

       指導疾病診療和生活，是基因檢測的最終意義

       在2012年之前，這個(gè)數字化的成本相當高。而當測序成本突破摩爾定律持續下降時(shí)，測序成本漸漸不再是問(wèn)題。

       測序成本與超摩爾定律

       “現在是大家的接受度的問(wèn)題。”他繼續說(shuō)道。2014年，NIPT試點(diǎn)展開(kāi)意味著(zhù)基因技術(shù)臨床應用邁出了第一步，而今，這項技術(shù)的年檢測量已突破400萬(wàn)人；第一份基于NGS的腫瘤基因檢測批件于2018年7月發(fā)出，腫瘤臨床檢測開(kāi)始起步。此外，輕醫療概念的消費級基因檢測在國外已經(jīng)形成市場(chǎng)，2018年年檢測量突破2600萬(wàn)人。盡管中國不是人口遷徙國家，對祖源檢測的市場(chǎng)需求不比美國，但大人口基數以及健康管理需求也造就了消費基因檢測的巨大市場(chǎng)。

       在NIPT、腫瘤檢測、消費基因之后，基因檢測的作用還有什么呢？在半個(gè)小時(shí)的演講中，周代星給大家分享了一個(gè)故事：

       生活在遼寧海城一個(gè)普通家庭的姐妹倆，姐姐24歲，妹妹16歲，從小輾轉多家醫院求醫問(wèn)診，不幸的是，均被診斷為“腦癱”。而姐妹倆在接受全外顯子組檢測（WES）后發(fā)現，她們所患的其實(shí)是一種叫做多巴反應性肌張力障礙（DRD）的罕見(jiàn)病。在醫生進(jìn)行針對性治療一個(gè)月后，姐妹倆可以自己吃飯；服藥50天后就能自己玩手機、開(kāi)直播，而每月服藥的費用，僅需100多元。

       這是一個(gè)極具代表性的案例，通過(guò)分子層面的診斷，對疾病最根本的原因作出解釋?；驒z測最終的意義，或許應該是像這樣通過(guò)對遺傳密碼的解析指導診療、指導生活。

       人工智能是全外顯子檢測實(shí)現的前提

       “這對姐妹是比較幸運的，能夠找到病因，并且能有治療方案。”周代星告訴記者，“其實(shí)還有相當一部分疾病，研究上暫時(shí)沒(méi)有找到對應的基因。”除了染色體疾病和單基因疾病，大多數疾病由多個(gè)位點(diǎn)控制。位點(diǎn)與位點(diǎn)之間有著(zhù)復雜的關(guān)聯(lián)，不同位點(diǎn)的變異組合可能會(huì )形成不同的疾病亞型。

       而除了遺傳以外，生活習慣、環(huán)境等因素也與疾病息息相關(guān)，帶有致病位點(diǎn)的人并非一定會(huì )發(fā)??；即使發(fā)病，由于個(gè)人耐受不同，最終相同疾病在臨床的表型也存在差異。

       因此，盡管理想很豐滿(mǎn)，但我們也不得不承認現實(shí)是骨感的，單單依靠人力，很難理清疾病與位點(diǎn)的對應關(guān)系。

       人工智能助力未知關(guān)聯(lián)的挖掘

       在獲取到一個(gè)人的基因信息后，通常需要與人類(lèi)基因組匹配來(lái)找出可能存在的突變。而突變與疾病的對應關(guān)系的判斷大部分依靠公共數據庫，主要通過(guò)對已經(jīng)發(fā)表的文獻挖掘得來(lái)。但全球范圍內每天更新的論文數量非常大，全部依賴(lài)人工整合并不現實(shí)。這個(gè)時(shí)候便體現出了人工智能的價(jià)值。

       目前大部分人工智能的技術(shù)路徑是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，其中又有ART網(wǎng)絡(luò )、LVQ網(wǎng)絡(luò )、Kohonen網(wǎng)絡(luò )、Hopfield網(wǎng)絡(luò )幾種算法的變形。機器學(xué)習是目前人工智能的核心，它能夠通過(guò)對大量非結構化數據進(jìn)行學(xué)習和整合，挖掘并計算其中的關(guān)聯(lián)。通過(guò)對已有文獻和新增文獻的持續挖掘，人工智能可以持續不斷的挖掘并更新突變位點(diǎn)和疾病的潛在聯(lián)系。

       “這種關(guān)聯(lián)覆蓋的越多，人們對基因的解讀能力就越強，越準確。”他告訴動(dòng)脈網(wǎng)，這也是IBM Watson做的事情。

       用“老數據”得出新發(fā)現

       對于已經(jīng)覆蓋到的疾病，人工智能之于基因的意義或許還能上升到疾病的輔助診斷。以2019年3月23andme發(fā)布的二型糖尿病研究為例，基于大量的數據訓練，23andme可以完全只依靠基因數據來(lái)判斷用戶(hù)是否患有二型糖尿病。

       盡管這是一種多基因疾病，在大量數據的加持下，23andme可以將準確性訓練到79%。不過(guò)，你可能會(huì )想臨床上二型糖尿病的臨床診斷相對簡(jiǎn)單，為什么反而要通過(guò)更復雜的手段來(lái)診斷呢？

       那么換一個(gè)例子可能會(huì )有更直觀(guān)的感受。抑郁癥80%的發(fā)病都與基因有關(guān)，且是一種多基因疾病。這種疾病目前在臨床上主要通過(guò)對患者調查問(wèn)卷來(lái)確診，極度依賴(lài)心理醫生的個(gè)人經(jīng)驗。不夸張的說(shuō)，抑郁癥的診斷還停留在經(jīng)驗醫學(xué)時(shí)代。

       “如果能夠僅根據基因對抑郁癥進(jìn)行初步診斷，即便50%的準確率相比目前手段都是巨大突破。”周代星這樣解釋。

       大規模數據是智能的前提

       始于無(wú)創(chuàng )（產(chǎn)前）、興于腫瘤（檢測），鼎盛于全基因組測序。在可預見(jiàn)的未來(lái)里，全基因組或者全外顯子組的普及是必然趨勢。但全基因組或者全外顯子組的數據解讀一直面臨瓶頸，如果單純依靠人力，一位生物信息工程師一天可能只能出具一份到兩份報告——這樣的速度幾乎不可能實(shí)現產(chǎn)品的規?；?。因此，全外顯子要大規模市場(chǎng)化，人工智能是必選項。

       但是，這樣的人工智能要如何實(shí)現呢？。數字醫療公司AliveCor的產(chǎn)品審批之路或許值得借鑒。AliveCor 針對 Apple Watch 推出了能夠即時(shí)量測心電圖的“KardiaBand”表帶，這是數

       110萬(wàn)個(gè)ECG數據，并將超過(guò)20萬(wàn)條有心房纖顫的狀況的數據與70萬(wàn)條正常數據比對，再不斷校準后才通過(guò)考核。

       對所有的人工智能應用而言，智能的前提都是大量的數據訓練。放在基因檢測領(lǐng)域，大量數據訓練的前提則是有大量數據產(chǎn)生，這意味著(zhù)需要測序技術(shù)的大規模覆蓋。

       要拿出社會(huì )所需的檢測產(chǎn)品

       “企業(yè)首先得拿出符合社會(huì )需求的產(chǎn)品。”周代星指出。他認為，只有能夠滿(mǎn)足社會(huì )需求的產(chǎn)品，才能被市場(chǎng)所接受。毫無(wú)疑問(wèn)，NIPT是成功的先例。但我們也不得不承認，僅僅是染色體的檢測，覆蓋的信息還太少。“現在我們在嘗試推廣全外顯子檢測，可以覆蓋99%以上的遺傳信息。”他透露，目前該產(chǎn)品價(jià)格低于3000人民幣，且正在持續下降中。

       另外，23andme在消費型檢測市場(chǎng)的成功也給了基因檢測行業(yè)的從業(yè)者們非常大的啟示。盡管芯片檢測覆蓋的信息量并不算大，但基于這些信息23andme也已經(jīng)有了不少成果，比如失眠基因和前文提到的二型糖尿病的研究。“全外顯子檢測的信息量是芯片檢測的100倍，我想應該會(huì )有更多的突破。”周代星表示。

       2019年2月，貝瑞基因宣布與在東南亞和歐洲市場(chǎng)具有影響力的基因檢測公司Prenetics 聯(lián)合投資成立的消費級基因檢測公司圓基因，并邀請到前谷歌中國戰略合作總經(jīng)理嚴峻加盟并擔任公司首席執行官，新公司定名 為“北京源圓基因技術(shù)有限公司（圓基因）”。據了解，圓基因將于2019年第二季度開(kāi)始運營(yíng)。周代星在采訪(fǎng)中透露，為了使檢測報告內容更客觀(guān)更充分，圓基因也將采用全外顯子檢測。

       “不管查什么，做檢測的時(shí)候都應該盡可能的全面。”周代星強調，“從發(fā)展歷程來(lái)看，先要有符合社會(huì )需求的產(chǎn)品，才能有數據的積累。有了這些基礎，才能有人工智能分析，從一個(gè)疾病覆蓋到更多的疾病。”

       數據規范與管理

       除了數量，數據質(zhì)量一直是人工智能領(lǐng)域熱議的問(wèn)題。數據量大并非等同于大數據，數據的結構化、規范化程度也至關(guān)重要。

       而在臨床上，不同醫生對同一癥狀可能會(huì )有不同的描述。比如A醫生描述“腹痛”，可能就是B醫生所寫(xiě)的“腹部痙攣”；再加之不同個(gè)體間痛感、表述差異，同一表征可能會(huì )有更多五花八門(mén)的描述。

       在日常診療中，醫生的各人習慣對疾病診療的影響并不是特別大；但當這些零星的數據匯總到一個(gè)數據集中，就很難真實(shí)有效的對這些數據進(jìn)行統計和歸納。更重要的是，企業(yè)的數據庫的來(lái)源可能來(lái)自多個(gè)不同的醫院，如果數據量達到數萬(wàn)例，很難想象不同醫生們對同一癥狀有多少表達方式。

       如果能夠將這些語(yǔ)言規范化，形成統一的表達方式，無(wú)疑將更加有利于數據的挖掘和使用?；诖?，貝瑞基因開(kāi)發(fā)了一款叫做NLPearl的計算軟件，能夠基于自然語(yǔ)言處理將不同用語(yǔ)習慣形成統一標準。

       盡管幾個(gè)層次的學(xué)習，NLPearl就可以對醫院的自然語(yǔ)言描述方式進(jìn)行總結，當下一次遇到非結構化的自然描述時(shí)，系統就能夠自動(dòng)校準為標準描述。

       當數據積累到足夠大的量級，且有足夠量級之后，不管什么樣的自然語(yǔ)言描述都有可能找到對應的位點(diǎn)；相應的，遇到這樣突變的患者，也可以反推他可能會(huì )出現的一系列臨床表征。

       或許，當系統訓練到一定程度時(shí)、全基因組或全外顯子檢測普及時(shí)，患者還未到醫院醫生就能夠對其進(jìn)行初步診斷。而在醫院就診的環(huán)節，或許將更加注重治療環(huán)節的討論。

       “另外，數據的規范也對日后的影響非常大。”他指出，如果要想成體量，一家醫院或者公司的數據量是不足夠的，“數據能否共享將成為關(guān)鍵議題。”更重要的是，在數據共享的過(guò)程中，必須有嚴格的行業(yè)規范，在保證數據持有者隱私和數據安全的前提下進(jìn)行。

       而對于企業(yè)個(gè)體而言，人工智能的意義或許是讓強者恒強的工具。人工智能的助力將進(jìn)一步提升檢測的效率和精準度，同時(shí)從側面降低檢測的成本。而這些正式企業(yè)市場(chǎng)競爭力的體現。而對整個(gè)行業(yè)而言，人工智能的意義則好比指南針和加速器，它讓基因技術(shù)能夠以更精準的角度、更快的速度進(jìn)入市場(chǎng)并普及。

       或許有一天，基因檢測會(huì )成為心電圖檢測一樣普遍的臨床工具，醫生們不必苦惱沒(méi)有分子遺傳學(xué)背景，人工智能可以幫他們解決數據解讀和分析的過(guò)程?；蛟S在基因技術(shù)和人工智能，以及其他技術(shù)的幫助下，阿爾茲海默病的秘密終將被解開(kāi)；或許互聯(lián)網(wǎng)問(wèn)診、遠程醫療的實(shí)現將會(huì )有更有力的技術(shù)支持......

       關(guān)于未來(lái)的設想還有很多，我們也相信這一切在未來(lái)均有可能。而落到實(shí)處，行業(yè)邁出的第一步應該從數據的產(chǎn)生開(kāi)始。當然，行業(yè)共識和規范的達成無(wú)疑能夠會(huì )讓這一天更快到來(lái)。

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