在美國，約八分之一的女性一生中會(huì )患上乳腺癌，其中近75%的病例都依賴(lài)于雌激素的生長(cháng)。雌激素受體陽(yáng)性（ER+）的乳腺癌通常使用內分泌療法Tamoxifen（他莫昔芬）治療。它的原理是附著(zhù)在癌細胞的激素受體上，阻止癌細胞與雌激素結合。然而，隨著(zhù)癌細胞對Tamoxifen產(chǎn)生抗藥性，就會(huì )導致癌癥復發(fā)或轉移。
4月17日，貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌癥中心的研究人員發(fā)現，在ER+乳腺癌的患者體內的必需氨基酸亮氨酸水平與Tamoxifen耐藥性發(fā)展之間存在一種意想不到的聯(lián)系。
在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領(lǐng)下，研究人員進(jìn)一步確定了一種關(guān)鍵蛋白在這當中扮演重要角色。這種蛋白可將亮氨酸導入細胞并調節實(shí)驗室環(huán)境中ER+乳腺癌細胞對Tamoxifen的敏感性。相關(guān)研究結果于近日發(fā)表在《Nature》雜志上。
Muthuswamy指出，“對內分泌療法產(chǎn)生耐藥性和轉移進(jìn)展是ER+乳腺癌患者死亡的主要原因。ER+乳腺癌患者若發(fā)展為內分泌抵抗性和轉移性癌癥，其預期壽命非常低，通常不到五年的存活率，因為治療選擇有限。”
最新這項研究表明，降低亮氨酸水平會(huì )抑制腫瘤細胞的增殖，而增加亮氨酸可以增強腫瘤細胞的增殖。此外，研究結果揭示了低亮氨酸飲食可能對ER+乳腺癌患者有益。
我們體內的蛋白質(zhì)由20種氨基酸的構建塊組成。其中包括亮氨酸在內有9種必須氨基酸，因為細胞無(wú)法再生產(chǎn)這些必須氨基酸，我們必須從食物中獲取它們。牛肉、魚(yú)肉、豬肉和雞肉都含有大量的亮氨酸。
Muthuswamy教授及其團隊通過(guò)調控ER+乳腺癌細胞培養物中的亮氨酸水平，以了解ER+乳腺癌細胞的生長(cháng)將如何受其影響。他們發(fā)現，降低亮氨酸水平可以抑制ER+乳腺癌細胞分裂，增加亮氨酸水平則能使得癌細胞增殖增加10倍。
“因為動(dòng)物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，這也意味著(zhù)，患者或許可以減少動(dòng)物蛋白攝入量來(lái)減緩疾病進(jìn)程。” Muthuswamy說(shuō)道，“我們研究并不意味著(zhù)動(dòng)物蛋白會(huì )增強乳腺癌細胞的生長(cháng)，只有降低亮氨酸水平才能對診斷為ER+乳腺癌的患者有益。”
令人驚訝的是，研究人員還發(fā)現，盡管亮氨酸水平較低，但被誘導對Tamoxifen產(chǎn)生抗藥性的細胞卻能夠生長(cháng)。進(jìn)一步研究表明，將亮氨酸運送到細胞中所需的細胞表面上的蛋白質(zhì)（SLC7A5），在對Tamoxifen有抗性的細胞中存在較高水平。增加SLC7A5的水平，可以允許細胞吸收更多的亮氨酸，并且足以使乳腺癌細胞對Tamoxifen具有抗性。使用化學(xué)抑制劑抑制SLC7A5，足以使小鼠的ER+乳腺癌腫瘤縮小。Muthuswamy認為，抑制SLC7A5可能是治療ER+乳腺癌的潛在治療方法。
“在此研究之前，沒(méi)有人認為雌激素生物學(xué)會(huì )與影響細胞內亮氨酸水平有關(guān)，”該研究第一作者、BIDMC醫學(xué)和病理學(xué)系研究員Yasuhiro Saito博士說(shuō)，“這項新研究可以為患有內分泌抗性乳腺癌的患者帶來(lái)新的治療策略。”
Muthuswamy補充說(shuō)，這一發(fā)現與先前的報道一致，即降低整體亮氨酸攝入量可以帶來(lái)更好的代謝健康。最近對人類(lèi)和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食可以提供類(lèi)似的益處。雖然蛋白質(zhì)限制可能使其難以滿(mǎn)足日常營(yíng)養需求，但由低亮氨酸植物蛋白質(zhì)組成的飲食可能是ER+乳腺癌患者更好的選擇。
接下來(lái)，BIDMC團隊將著(zhù)手以飲食控制的新策略來(lái)研究低亮氨酸飲食是否有助于預防ER+乳腺癌生長(cháng)或增強對ER +乳腺癌細胞治療的反應。
參考資料：
[1]LLGL2 rescues nutrient stress by promoting leucine uptake in ER+ breast cancer
[2]Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer
[3]Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer
[4]Diet high in leucine may fuel breast cancer's drug resistance
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