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本周著(zhù)名博主和作家Heather Armstrong發(fā)表了一本回顧自己嚴重抑郁治療歷程的新書(shū)， 名為T(mén)he Valedictorian of Being Dead: The True Story of Dying Ten Times to Live大概翻譯成“十死換一生”。作者受抑郁困擾多年，但曾有一年半時(shí)間癥狀尤其嚴重、所有已知藥物均無(wú)效，令她每天處于自殺邊緣。后來(lái)她參加了一個(gè)新療法試驗，這個(gè)試驗用高劑量老藥異丙酚令大腦短時(shí)間（15分鐘）處于接近死亡的休克狀態(tài)。經(jīng)過(guò)10次這樣治療后她再也沒(méi)有產(chǎn)生過(guò)自殺念頭，參與這個(gè)試驗的10位患者中有6位Hamilton分值至少改善50%，其中5位跟蹤三個(gè)月無(wú)抑郁癥狀。試驗負責人說(shuō)這個(gè)療法可能是一種新療法的開(kāi)始。
藥源解析
當然這個(gè)試驗只是一個(gè)沒(méi)有對照的探索性試驗，雖然作者和其它幾位患者暫時(shí)擺脫了重癥抑郁的折磨，但療效來(lái)自這個(gè)療法還是安慰劑有待進(jìn)一步研究。這個(gè)試驗使用芬太 尼控制該療法帶來(lái)的嚴重頭疼，也可能對結果有影響。一個(gè)小插曲是盡管Armstrong說(shuō)這個(gè)療法類(lèi)似死亡十次，但試驗負責人稱(chēng)這個(gè)療法耐受性良好因為沒(méi)有嚴重不良反應。這從一個(gè)側面說(shuō)明旁觀(guān)者對患者痛苦的理解有偏差，同樣很多人也低估抑郁本身的嚴重性。使用方便性不應該成為重癥抑郁治療的障礙，因為這是一個(gè)致死率很高的嚴重疾病。這個(gè)所謂重啟大腦的思路并非首創(chuàng )，30年代就開(kāi)始在臨床使用的電擊療法與此類(lèi)似。事實(shí)上這個(gè)試驗與同時(shí)進(jìn)行的20位電擊療法患者效果類(lèi)似。
但這個(gè)試驗確實(shí)為抑郁這樣傳統上算作慢性病的治療提供了一個(gè)新思路。制藥業(yè)的慣性思維認為慢性病需要長(cháng)期服用藥物、藥物要24/7調控靶點(diǎn)蛋白活性，但最近兩個(gè)上市的新機理抗抑郁藥物都與這個(gè)理解相悖。氯 胺酮制劑Spravato雖然半衰期很短（十幾分鐘）但療效持續時(shí)間很長(cháng)（數周），Sage的別孕烯醇酮制劑Zulresso也是半衰期很短，雖然需要滴注60小時(shí)但藥物代謝掉很長(cháng)時(shí)間后仍然有效。這些觀(guān)察更符合重啟大腦假說(shuō)，Sage的CEO說(shuō)以前抗抑郁藥要長(cháng)期服用是因為效果太平庸。如果能短時(shí)間有效重新設置大腦程序則不一定需要長(cháng)期用藥。
這個(gè)療法使用的異丙酚是個(gè)可與阿司匹林媲美的超級簡(jiǎn)單化合物，有趣的是這個(gè)化合物在高劑量可以與NMDA和GABA受體結合，而這兩個(gè)受體分別被認為是Spravato和Zulresso的分子靶點(diǎn)。很少有人會(huì )想到用異丙酚這樣的簡(jiǎn)單藥物去跟蹤這兩個(gè)顛覆性抗抑郁新藥，更科學(xué)的辦法是艾爾健NMDA受體調控劑rapastinel那樣的結構改造和功能優(yōu)化，遺憾的是rapastinel在三個(gè)三期臨床同時(shí)失敗。異丙酚顯然是個(gè)多靶點(diǎn)藥物，難以想象這個(gè)藥物能高選擇性地與任何蛋白靶點(diǎn)結合。這樣的多靶點(diǎn)藥物很難通過(guò)理性設計得到，多數設計的多靶點(diǎn)藥物（如Tykerb、Bendamustine）都是融合兩個(gè)藥物的部分結構得到一個(gè)較大分子量藥物。
當然重啟大腦新藥開(kāi)發(fā)操作起來(lái)并不容易。抑郁動(dòng)物模型雖然本身就不可靠，但要發(fā)現短時(shí)間給藥后長(cháng)期影響行為的藥物就更困難。PK/PD關(guān)系也不好建立，顯然藥物離開(kāi)系統后的療效無(wú)法與藥物濃度關(guān)聯(lián)。抑郁患者只有癥狀，沒(méi)有血液或其它生物標記可以與癥狀關(guān)聯(lián)，也令藥物與療效關(guān)系更難以建立。較高的安慰劑效應也令療效滯后藥物的開(kāi)發(fā)更加復雜。但是不破不立、傳統的研發(fā)思路已經(jīng)幾乎進(jìn)入死胡同，如果這是治療抑郁的最有效路徑制藥界需要對研發(fā)策略做出適當調整。
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