1.我國藥品注冊?xún)?yōu)先審評制度概況

       2017年12月21日原CFDA發(fā)布《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng )新實(shí)行優(yōu)先審評審批的意見(jiàn)》(126號文 )，增加由國家臨床醫學(xué)研究中心開(kāi)展臨床試驗并經(jīng)中心管理部門(mén)認可的新藥、重大衛生安全事件下強制許可的藥品優(yōu)先審評，同時(shí)廢止2016年19號文的制度內容。

       1.1 適用藥品類(lèi)型 上述文件重點(diǎn)從藥品注冊和臨床需求角度明確了申請優(yōu)先審評的藥品范圍，并采用列舉的方式，減少了含糊字眼，類(lèi)別擴充至具有明顯臨床價(jià)值的藥品注冊申請、防治所列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請、其他3大類(lèi)共19項。

       表 1 優(yōu)先審評政策發(fā)布主體及內容

       1.2 審評程序 要求按照《總局關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng )新實(shí)行優(yōu)先審評審 批的意見(jiàn)》的規定，優(yōu)先審評程序包括申請、審核、審評三個(gè)階段，同時(shí)為了保證申請人與審評人員溝 通順暢，建立了與申請人的會(huì )議溝通機制和網(wǎng)絡(luò )咨詢(xún)平臺。

       1.2.1 申請階段 按照原 CFDA《關(guān)于調整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)的要求，普通審評程序中申請人可采取電子申報、郵寄或現場(chǎng)提交的方式提交申報資料，保證提交的紙質(zhì)文本和電子文檔內容一致。優(yōu)先審評提交申請除了以上方式外，申請人可通過(guò)藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”、“優(yōu)先審評 審批申請”欄目提出優(yōu)先審評審批的申請[1]。

       1.2.2 審核階段 對申請人提交的優(yōu)先審評審批申請，藥審中心將及時(shí)組織專(zhuān)家審核論證。同意納入的品種，將在藥審中心網(wǎng)站“優(yōu)先審評公示”欄目中公示 5 日。公示期間如有異議，可在藥審中心網(wǎng)站“信息公開(kāi) --優(yōu)先審評公示 -- 擬優(yōu)先審評品種公示”欄目 下提出。藥審中心在 10 日內另行組織論證后作出 決定并通知各相關(guān)方。已納入優(yōu)先審評審批的品種 將被特殊標記為“優(yōu)先審評審批品種”。優(yōu)先審評擬納入品種公示程序在一定程度上提高了優(yōu)先審評 的公正性與公開(kāi)性[2] 。

       表 2 優(yōu)先審評與普通程序申請、審核階段比較

       1.2.3 審評階段 優(yōu)先審評程序與普通程序在審評階段的不同主要表現在繞過(guò)積壓排隊，優(yōu)先配置審評資源；對審評節點(diǎn)提出審評時(shí)限；加大溝通交流支持，指導臨床試驗；部分藥品減少臨床或免做臨床；有條件批準上市 ；關(guān)聯(lián)審評 ；增加退出機制；兒童藥品接受境外數據等 [3] 。

       2.藥品優(yōu)先審評制度實(shí)施情況調研設計

       2.1 調研對象 調查共發(fā)放 26 份問(wèn)卷，包括 15 家民營(yíng)企業(yè)，6家合資企業(yè)，4 家外資企業(yè)，1 家科研單位，分布在 14個(gè)城市，回收率 。填寫(xiě)專(zhuān)家來(lái)自醫藥企業(yè)注冊部門(mén)主管，對優(yōu)先審評制度及實(shí)際流程較為熟悉，能夠反映優(yōu)先審評政策真實(shí)的實(shí)施情況。

       2.2 調研內容 優(yōu)先審評政策的出臺是為了加快具有臨床價(jià)值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾。受訪(fǎng)者都是從事一線(xiàn)注冊工作的專(zhuān)家，基于注冊申請人視角，分析現有藥品類(lèi)型有沒(méi)有必要納入優(yōu)先審評，審評過(guò)程中是否能顯著(zhù)縮短審評時(shí)間。

       2.2.1 優(yōu)先審評適用范圍 目前優(yōu)先審評審批的范圍共有 19 種：原 CFDA 在 126 號文規定將18種藥品類(lèi)型納入優(yōu)先審評，以及藥品審評中心在《“首仿”品種實(shí)行優(yōu) 先審評評定的基本原則》( 征求意見(jiàn)稿 ) 中規定將符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評。

       在實(shí)施過(guò)程中，不同類(lèi)別的優(yōu)先審評藥物申請數量差異巨大，甚至有部分種類(lèi)的藥品無(wú)人申請， 這是否意味著(zhù)優(yōu)先審評藥物范圍與企業(yè)實(shí)際注冊申報需求存在一定的差異？審評資源是有限的，這 19 類(lèi)藥品通過(guò)優(yōu)先審評快速上市，必然會(huì )擠壓到其他藥品的審評時(shí)間。并且如果大量藥物納入優(yōu)先審評范圍會(huì )導致優(yōu)先審評通道堵塞，也會(huì )影響到其他優(yōu)先審評藥物的審評。因此本研究希望從注冊申請人的角度出發(fā)，調查目前的藥品類(lèi)型是否有必要全都納入優(yōu)先審評，能否將范圍變得更具針對性。由于本調研開(kāi)展較早，于 2017 年 11 月開(kāi)始發(fā)放問(wèn)卷，因此問(wèn)卷中的優(yōu)先審評適用范圍包括 19 號文中 17 項藥品類(lèi)型以及首仿藥，共 18 種。

       2.2.2 優(yōu)先審評審批流程 優(yōu)先審評審批是對標準注冊審評程序的加快，因此流程設計至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評審批主要包括納入程序、溝通程序、審評程序等流程，該設計是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調研的主要內容。

       3.藥品優(yōu)先審評制度實(shí)施情況調研結果

       3.1 優(yōu)先審評適用范圍調查情況為反映注冊申請人對優(yōu)先審評藥物類(lèi)型的需求，接受調查的注冊從業(yè)人員對 18 種藥品類(lèi)型納入優(yōu)先審評的必要性進(jìn)行打分，分值從 1 分到 5 分，對應完全沒(méi)必要和非常有必要。結果見(jiàn)圖 1。

       圖 1 藥品納入優(yōu)先審評范圍的必要性選擇

       調查顯示，18 種藥物類(lèi)型平均得分為 4.29 分， 其中防治艾滋病、惡性腫瘤等重大疾病藥品的優(yōu)先審評必要性，為仿制藥一致性評價(jià)、臨床自查核查工作 ( 最下方兩項 ) 開(kāi)辟通道的必要性。由此可見(jiàn)，在藥品注冊積壓已經(jīng)得到有效緩解的背景下，優(yōu)先審評藥品范圍應當回歸本源，重視藥品的臨床價(jià)值與臨床需求，加快臨床有需要品種上市。

       3.2 優(yōu)先審評審批流程調查情況優(yōu)先審評審批是對標準注冊審評程序的加快操作，因此流程設計至關(guān)重要。如前文所述，目前優(yōu)先審評審批主要包括納入程序、溝通程序和審評程序等流程，該設計是否合理，在實(shí)踐中是否具有可操作性，是本次調研的主要內容。

       3.2.1 納入程序 126號文提出，申請人提交優(yōu)先審評審批申請后，藥審中心組織專(zhuān)家審核論證。審核通過(guò)的品種予以公示并征集異議反饋。審核未通過(guò)的品種僅公布審核結果與理由，不接受企業(yè)申訴。調研結果見(jiàn)圖2。

       調查結果正如上文所述，有兩家企業(yè)的品種曾被藥審中心駁回，理由是臨床優(yōu)勢或療效不明顯， 事后企業(yè)并無(wú)渠道與藥審中心溝通，進(jìn)行申訴。調查顯示，75%的企業(yè)希望品種被駁回后增加申訴程序，通過(guò)進(jìn)一步的溝通以避免因企業(yè)與政府的信息不對稱(chēng)而延緩藥品上市進(jìn)度。

       圖2 駁回品種增加申訴程序的必要性

       3.2.2 溝通程序 溝通交流是藥品注冊申請人與藥品評價(jià)機構在藥物研發(fā)的里程碑階段就特定階段的重大決策、重要科學(xué)問(wèn)題、關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題等進(jìn)行充分討論，形成繼續推進(jìn)研究、中止研究和暫停研究等決策建議，從而化解研發(fā)風(fēng)險的重要手段[4]。

       保障通暢、有效的溝通交流，一方面能夠盡可能地減少注冊過(guò)程中的信息不對稱(chēng)，從而避免由信息不對稱(chēng)導致的審批時(shí)的逆向選擇；另一方面，也可通過(guò)加強不同領(lǐng)域專(zhuān)家間的溝通，為申請人和審批機構進(jìn)一步的科學(xué)決策提供有效依據，進(jìn)而提高企業(yè)創(chuàng )新積極性。調研結果見(jiàn)圖3。

       圖3 申報人與藥品評審中心溝通情況

       調查顯示，37.5%的申報人與藥審中心沒(méi)有溝通，18.75%的申報人與藥審中心溝通過(guò)1次，12.5%的申報人與藥審中心溝通過(guò)2次，18.75%的申報人與藥審中心溝通過(guò)3次，溝通超過(guò)4次以上的申報人占12.5%。溝通方式上，只有三分之一的申報人通過(guò)面對面的方式與藥審中心交流，大多數溝通方式仍然以電話(huà)、網(wǎng)絡(luò )、書(shū)面為主。

       3.2.3 審評程序

       (1) 審評時(shí)間 優(yōu)先審評制度是在解決藥品注冊申請積壓的大背景下提出的，因此納入優(yōu)先審評品種從審評時(shí)限上的優(yōu)勢是可繞過(guò)積壓排隊直接進(jìn)行審評，大大加快審評進(jìn)程。

       此外，藥審中心還將優(yōu)先審評品種名單及時(shí)發(fā)送核查機構與藥品檢驗機構，通知優(yōu)先安排現場(chǎng)核查與樣品檢驗。從實(shí)際審評時(shí)限看，所有優(yōu)先審評品種所用審評時(shí)限明顯少于相同序列標準審評，基本上自納入優(yōu)先審評通道起2個(gè)月內能夠完成技術(shù)審評[5]。

       調查結果顯示，86%的申請人認為優(yōu)先審評顯著(zhù)縮短了藥品注冊上市時(shí)間，僅有14%的申請人認為注冊上市時(shí)間并無(wú)改善。

       (2) 審評人員 審評人員匱乏，是導致注冊申請積壓的重要原因之一。目前，藥品審評中心已通過(guò)改革用人機制，加大人員招聘規模，多途徑擴增人力，從數量方面保障了審評工作的開(kāi)展，但是藥審中心沒(méi)有獨立的優(yōu)先審評人員隊伍和審評資源。

       2016年12月6日，藥審中心發(fā)布《藥品審評項目管理辦法(征求意見(jiàn)稿)》，建立項目管理人制度，協(xié)調各崗位第一時(shí)間辦理優(yōu)先審評項目，按照注冊申請轉入藥審中心的時(shí)間順序優(yōu)先配置資源進(jìn)行審評。但是隨著(zhù)優(yōu)先審評品種數量的增多，審評通道仍有可能會(huì )出現堵塞情況。

       調查結果顯示，46.67%的調查對象認為優(yōu)先審評通道會(huì )面臨積壓?jiǎn)?wèn)題。另外調查顯示有62.5%的調查對象認為建立優(yōu)先審評藥物獨立審評團隊非常有必要。見(jiàn)圖4。

       圖4 審評通道積壓可能性

       4.完善我國藥品優(yōu)先審評制度的建議

       4.1 法規完善 建議加強優(yōu)先審評配套的法規、細則和指南體系建設。具體而言，2016年藥品審評中心出臺規范性文件《“首仿”品種實(shí)行優(yōu)先審評評定的基本原則》(征求意見(jiàn)稿)，將部分符合條件的首仿藥納入優(yōu)先審評，但是在后續出臺的文件中并沒(méi)有提及此類(lèi)內容，應當明確政策依據以及完善配套措施。與之類(lèi)似，2016年藥品審評中心出臺《實(shí)施優(yōu)先審評如何確定申請人的原則》，發(fā)文至今也還停留在征求意見(jiàn)階段,應及時(shí)出臺最終文件并加以實(shí)施。此外，針對在公共健康受到重大威脅情況下,對取得實(shí)施強制許可的藥品注冊申請，予以?xún)?yōu)先審評審批的具體程序及工作要求，國家衛生管理部門(mén)應會(huì )同有關(guān)部門(mén)盡快出臺具體規定。

       4.2 藥品類(lèi)型與標準 隨著(zhù)藥品注冊積壓?jiǎn)?wèn)題的不斷解決，建議從臨床需求和臨床價(jià)值的角度對優(yōu)先審評模式適用范圍分類(lèi)標準重新梳理。一些特定時(shí)期的納入優(yōu)先審評的類(lèi)型，在完成歷史使命后，再予以調整。如在仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)中，需改變已批準工藝重新申報的補充申請：列入《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》的自查核查項目，申請人主動(dòng)撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標準完善后重新申報的仿制藥注冊申請等藥品類(lèi)別。應當加快臨床有需要品種上市，將需要優(yōu)先的品種保留在優(yōu)先審評通道中。并且，對于需要優(yōu)先的品種類(lèi)別，應進(jìn)一步做出細化和解釋說(shuō)明。如老年人特有和多發(fā)疾病的藥品也需要出臺官方的文件說(shuō)明，明確標準和范圍，將不符合要求的申請，排除在通道之外。

       4.3 審評程序 建議在審評程序中增加申訴程序、救濟程序為保證審評結果的公正性，應在企業(yè)品種被駁回之后增加申訴、救濟程序，給予企業(yè)更多話(huà)語(yǔ)權的同時(shí)讓企業(yè)了解品種不能優(yōu)先審評的理由，提高企業(yè)下一次申請優(yōu)先審評的成功幾率。其次完善優(yōu)先審評溝通程序，一方面應建立全流程溝通機制，在藥品優(yōu)先審評申請獲得批準后，即由藥品審評機構制定與申請者完整的溝通計劃及后續會(huì )議安排，列入計劃的可直接按時(shí)間節點(diǎn)溝通，無(wú)需再申請審批。另一方面修訂完善《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》，明確以問(wèn)題為導向，規定常規節點(diǎn)交流內容、申請和駁回事項、豐富溝通形式，使溝通雙方都事前有準備地進(jìn)行溝通。

       4.4 審評資源 審評人員匱乏，是導致注冊申請積壓的重要原因之一。隨著(zhù)藥審中心人員規模的擴大，在做好制度頂層設計的同時(shí)應配備充足的人力整體推進(jìn)落實(shí)并不斷完善提高各項工作制度。建議在擴大審評人才隊伍的同時(shí)，加強對審評人才的培訓與建設。同時(shí)對優(yōu)先審評分配單獨的審評專(zhuān)家團隊，才能保障優(yōu)先審評通道的暢通。在設立不同藥品類(lèi)別不同優(yōu)先級別的基礎上，對于更加復雜及風(fēng)險更大的藥品審評，分配更加有資歷的專(zhuān)家專(zhuān)家進(jìn)行審評，例如有條件審評以及突發(fā)事件藥品的審評。

       參考文獻：

       [1] 國家藥品監督管理局藥品審評中心．藥品審評中心辦事指南[EB/OL]．[2018-07-03]．http://www．藥品審評中心．org．cn/news．do?method=changePage&pageName=service&frameStr=1．

       [2] 國家藥品監督管理局．總局關(guān)于調整藥品注冊受理工作 的公告[EB/OL]．[2017-11-14]．http://www．sdfda．gov．cn/art/2017/11/14/art_6088_183424．html．

       [3] 馮媛媛, 楊?lèi)偅覈幤穬?yōu)先審評制度的實(shí)施情況及建議[J]．中國藥房, 2018, 29(15): 2026-2031．

       [4] 楊建紅, 史繼峰, 溫寶書(shū), 等．創(chuàng )新藥研發(fā)與審評過(guò)程中的 溝通交流[J]．中國新藥雜志, 2010, 19(19): 1744-1746．

       [5] 高 磊, 邸云瑞, 黃清竹．我國藥品注冊?xún)?yōu)先審評制度的 進(jìn)展與相關(guān)考量[J]．中國新藥雜志, 2017, 26(22): 2656- 2663．

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展