自2015年屠呦呦研究員獲得諾貝爾獎以來(lái)，抗瘧藥青蒿素再次 “躥紅”進(jìn)入大眾視野。四十多年來(lái)，這款藥物已經(jīng)拯救了全球數百萬(wàn)人的生命。
當年面臨解決耐藥挑戰，研究人員通過(guò)數十載的艱苦努力帶來(lái)了青蒿素的發(fā)現。然而，抗瘧藥的耐藥性是一個(gè)反復出現的問(wèn)題。目前，世界上仍有約一半人口面臨瘧疾風(fēng)險，超過(guò)90個(gè)國家和地區有持續性的瘧疾傳播。
在這一背景下，屠呦呦研究團隊在《新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）》發(fā)表文章，闡述對青蒿素耐藥現狀及解決方案的觀(guān)點(diǎn)。
以青蒿素及其衍生物為基礎的聯(lián)合療法是世界衛生組織推薦的一線(xiàn)抗瘧治療。青蒿素能夠快速改善寄生蟲(chóng)血癥，聯(lián)合使用的其他藥物同時(shí)有助于清除體內殘留的瘧原蟲(chóng)。
近年來(lái)，湄公河流域的5個(gè)國家（柬埔寨、緬甸、泰國、老撾和中國）先后發(fā)現了青蒿琥酯用藥后瘧原蟲(chóng)清除速度減慢的跡象。進(jìn)一步研究發(fā)現，這些難以消滅的瘧原蟲(chóng)的K13基因出現了突變。雖然K13基因突變并不完全和治療失敗風(fēng)險有關(guān)，但帶有這一突變的瘧原蟲(chóng)還是被定義為“青蒿素耐藥”型。在青蒿素聯(lián)合療法（ACTs）的標準3天療程后，感染這類(lèi)瘧原蟲(chóng)的患者更容易出現復發(fā)。
但中國的臨床研究很快帶來(lái)了新線(xiàn)索。研究顯示，加強青蒿素劑量或許就能解決這個(gè)問(wèn)題。即便治療早期瘧原蟲(chóng)清除緩慢，持續用藥7天后仍然能夠有效治愈感染。
那么，青蒿素清除瘧原蟲(chóng)的作用延遲還應被定義為“耐藥”嗎？無(wú)論如何，3天療程在湄公河流域都已經(jīng)不再奏效，如何應對這一威脅才是當務(wù)之急。
屠呦呦團隊的建議是：在可預見(jiàn)的未來(lái)，繼續合理、戰略性地使用青蒿素聯(lián)合療法仍然是、甚至可能是唯一的解決方案。這主要是基于兩方面的考慮。
一個(gè)重要的支持證據是，目前青蒿素“耐藥”表現為瘧原蟲(chóng)清除延遲，尚沒(méi)有完全耐藥的證據。延長(cháng)療程或調整聯(lián)合用藥方案后，青蒿素仍然有效。比如，在哌喹加用雙氫青蒿素效果不理想的一些地區，甲氟喹聯(lián)用青蒿琥酯可能非常有效。反觀(guān)其他出現耐藥問(wèn)題的藥物，即使足療程用藥后，治愈率也在下滑。這提示，瘧原蟲(chóng)對青蒿素聯(lián)合療法的敏感度下降，更在于其他成分藥物，或其與青蒿素的相互作用，而非青蒿素本身。
青蒿素的作用機制也佐證了這一點(diǎn)。最近的研究顯示，青蒿素需要鐵或血紅素才能被激活，而兩者在瘧原蟲(chóng)的滋養體成熟期才會(huì )達到濃度，一旦被激活，青蒿素能夠作用于多種瘧原蟲(chóng)蛋白和血紅素。這種獨特的激活和廣泛的靶向機制表明，單個(gè)蛋白質(zhì)靶標的突變不太可能引起耐藥。
同時(shí)，青蒿素在血液中的半衰期較短，而鐵或血紅素濃度在瘧原蟲(chóng)的生命周期中波動(dòng)劇烈。這就解釋了瘧原蟲(chóng)清除延遲的現象，也為解決所謂“青蒿素耐藥”帶來(lái)了新思路。青蒿素具有較好的安全耐受性，在滋養體階段加強藥物劑量不失為另一種策略。
第二點(diǎn)因素是，我們有可以替代青蒿素的藥物嗎？雖然新藥研發(fā)各界在抗瘧前沿有不少進(jìn)展，但新藥開(kāi)發(fā)仍然是一個(gè)漫長(cháng)而艱苦的過(guò)程。螺吲哚酮類(lèi)藥物是新發(fā)現的強效抗瘧藥，不過(guò)，瘧原蟲(chóng)中也已經(jīng)出現了相關(guān)的耐藥突變。因此，將新藥與現有抗瘧藥聯(lián)合應用有助于降低耐藥風(fēng)險，但常用于聯(lián)合療法的非青蒿素類(lèi)藥物往往會(huì )降低療效。
開(kāi)發(fā)出有效性、安全性和耐藥風(fēng)險方面都更具優(yōu)勢的下一代藥物，在短期內仍然是一大挑戰。與此同時(shí)，目前青蒿素聯(lián)合療法價(jià)格低廉。因此，屠呦呦團隊指出，在臨床應用四十年后，青蒿素仍然是抗瘧聯(lián)合療法的首選，在偏遠的贊比亞村莊，即便是青蒿琥酯栓劑單藥治療也讓瘧疾死亡率降低了96%。對目前的治療組合方案進(jìn)行優(yōu)化，限度地發(fā)揮現有抗瘧武器的潛力，這是目前迫切需要付諸行動(dòng)的方向。
參考資料
[1] Jigang Wang, et al., (2019). A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”. N Engl J Med, 10.1056/NEJMp1901233
[2] 瘧疾. Retrieved April 25, 2019, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/malaria
[3] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015. Retrieved April 25, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2015/summary/
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