孤兒藥（orphan drug）是一類(lèi)治療罕見(jiàn)疾病的醫藥產(chǎn)品。罕見(jiàn)病指的是在整體人群中出現幾率很小的疾病種類(lèi)，各個(gè)國家和地區對罕見(jiàn)病的定義有所不同，以美國為例，罕見(jiàn)病的定義指的是美國患者小于20萬(wàn)的疾病類(lèi)型，根據美國的人口總數，折算的發(fā)病率為每1萬(wàn)人中小于6.37人患病。雖然單一罕見(jiàn)病的發(fā)病率不高，但是根據世界衛生組織（WHO）的統計，世界上有5000-8000種罕見(jiàn)病，這意味著(zhù)所有類(lèi)型罕見(jiàn)病患者的總數加在一起達到接近4億。也就是說(shuō)，每不到20人里就有一名罕見(jiàn)病患者。

       由于對罕見(jiàn)病的藥物研發(fā)面對著(zhù)患者人數少，了解疾病機理困難等挑戰，世界各地的政府和監管機構對治療罕見(jiàn)病的孤兒藥研發(fā)提供了優(yōu)惠政策。創(chuàng )新孤兒藥不但可以擁有更長(cháng)的市場(chǎng)獨占期，而且在研發(fā)過(guò)程中也得到不同程度資源上的協(xié)助。這一領(lǐng)域正在得到多家醫藥公司的重視，成為過(guò)去幾年來(lái)發(fā)展最快的藥物研發(fā)領(lǐng)域之一。

       今天，藥明康德團隊將結合公開(kāi)資料和EvaluatePharm公布的孤兒藥報告2019，向讀者介紹孤兒藥領(lǐng)域的20大醫藥公司，值得一提的是，多家藥明康德合作伙伴入選榜單。我們也很高興地看到江蘇恒瑞醫藥公司榜上有名，而百濟神州自主研發(fā)的澤布替尼也入選10大在研孤兒藥榜單。

       世界孤兒藥研發(fā)20大公司

       新基（Celgene）

       新基的主打孤兒藥產(chǎn)品為Revlimid（lenalidomide，來(lái)那度胺）。這是一款主治多發(fā)性骨髓瘤（MM）的小分子藥物，它是一種免疫調節劑，能夠抑制IL-6的作用，同時(shí)具有抗血管增生的作用。百濟神州（BeiGene）公司擁有Revlimid在中國的開(kāi)發(fā)和推廣權益，Revlimid在2013年在中國獲批與地塞米松構成組合療法，二線(xiàn)治療MM患者。2018年2月，Revlimid在中國獲批與地塞米松聯(lián)用，一線(xiàn)治療不適合接受造血干細胞移植的MM初治患者。

       強生（Johnson & Johnson）

       強生集團主打孤兒藥產(chǎn)品為Darzalex（daratumumab），這是一款與CD38抗原結合的單克隆抗體，CD38是多發(fā)性骨髓瘤細胞表面過(guò)度表達的蛋白，通過(guò)與CD38結合，Darzalex能夠誘發(fā)細胞凋亡。它可以作為組合療法的一部分，治療多種類(lèi)型的MM患者，包括一線(xiàn)治療無(wú)法接受造血干細胞移植的MM患者。

       羅氏（Roche）

       羅氏公司的主打孤兒藥產(chǎn)品是Hemlibra（emicizumab）。這是一款治療A型血友病的雙特異性抗體，它通過(guò)與凝血因子IX和凝血因子X(jué)結合，激活凝血過(guò)程。這款療法可以通過(guò)皮下注射給藥，而且適用于對凝血因子VIII產(chǎn)生抗性的A型血友病患者，是治療A型血友病領(lǐng)域的一大突破。這款新藥也在中國獲得批準上市。

       諾華（Novartis）

       諾華公司的主打孤兒藥是Tafinlar（dabrefenib）。它是一款B-Raf抑制劑，用于單藥或與trametinib聯(lián)用，治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的晚期黑色素瘤患者。它與trametinib聯(lián)用，還可以治療攜帶BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌患者。

       武田（Takeda）

       武田公司的主打孤兒藥是Ninlaro（ixazomib）。它是一種蛋白酶體抑制劑，可以作為組合療法的一員，治療MM患者。

       艾伯維（AbbVie）

       艾伯維公司的主打孤兒藥是Imbruvica（億珂，伊布替尼），這是一款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。它可以用于治療多種B細胞血癌，包括套細胞淋巴瘤（MCL），慢性淋巴性白血?。–LL），和華氏巨球蛋白血癥。2017年，它獲得中國國家食品藥品監督管理總局批準上市，并且在2018年成為17款被納入國家基本醫療保險的抗腫瘤藥之一。

       值得一提的是，這款突破性的新藥，與藥明康德子公司合全藥業(yè)有著(zhù)不解之緣。早在2009年，合全藥業(yè)就開(kāi)始生產(chǎn)伊布替尼膠囊的臨床1期用藥，并一直支持這款新藥從臨床試驗到獲批上市的歷程。截止目前，億珂已在全球90多個(gè)國家獲批，合全藥業(yè)也已為其累計生產(chǎn)了80多噸原料藥及中間體。

       賽諾菲（Sanofi）

       賽諾菲公司的主打孤兒藥是Myozyme（alglucosidase alfa），它是一款酶替代療法，用于替代酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），治療龐貝?。≒ompe disease）。這一罕見(jiàn)病患者體內GAA缺失，導致糖原在溶酶體中貯積。

       Vertex Pharmaceuticals

       Vertex公司的主打孤兒藥是治療囊性纖維化（CF）患者的最新三聯(lián)組合療法。它由該公司的在研新藥VX-659或VX-445與Tezacaftor和Ivacaftor構成，能夠從不同方面提高CFTR蛋白的功能。VX-650或VX-445在與Tezacaftor和Ivacaftor聯(lián)用，治療CF患者的3期臨床試驗中都表現出卓越的療效。Vertex公司將選擇其中一種在研藥物與Tezacaftor和Ivacaftor聯(lián)用，在今年向世界各地的監管機構遞交新藥申請。

       Alexion Pharmaceuticals

       Alexion公司的主打孤兒藥是Soliris（eculizumab），這是一款“first-in-class”補體抑制劑，用于治療補體系統介導的多種罕見(jiàn)病，包括陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），和全身性重癥肌無(wú)力（gMG）。

       輝瑞（Pfizer）

       輝瑞公司的主打孤兒藥是Vyndaqel（tafamidis），治療轉甲狀腺素蛋白相關(guān)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。ˋTTR）。它能夠防止轉甲狀腺素蛋白（TTR）的沉積。

       安進(jìn)（Amgen）

       安進(jìn)公司的主打孤兒藥為Kyprolis（carfilzomib），它是一種特異性蛋白酶體抑制劑，用于與其它藥物構成組合療法，治療復發(fā)/難治性MM患者。

       江蘇恒瑞醫藥

       江蘇恒瑞醫藥公司的主打孤兒藥是艾坦（阿帕替尼）。它是江蘇恒瑞自主研發(fā)的一款靶向VEGFR2的特異性酪氨酸激酶抑制劑。2014年在中國獲批治療胃癌，它是全球第一個(gè)在晚期胃癌中被證明安全有效的口服小分子抗血管生成靶向藥物。

       阿斯利康（AstraZeneca）

       阿斯利康公司的主打孤兒藥是Lynparza（olaparib），這是一款PARP抑制劑，通過(guò)抑制DNA損傷修復系統，治療攜帶BRCA1和BRCA2基因突變的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌患者。它由阿斯利康和默沙東（MSD）合作研發(fā)。這是第一款獲得FDA批準的PARP抑制劑。

       BioMarin Pharmaceutical

       BioMarin公司的主打孤兒藥為Valoctocogene Roxaparvovec（BMN 270）。這是一款用于治療A型血友病的基因療法。它旨在通過(guò)使用AAV病毒載體，將表達凝血因子VIII的基因導入患者體內，恢復患者細胞表達因子VIII的能力，從而提供潛在治愈性療法。

       渤?。˙iogen）

       渤健公司的主打孤兒藥是Spinraza（nusinersen），這是一款治療SMA的反義寡核苷酸（ASO）療法，由渤健與Ionis Pharmaceuticals聯(lián)合開(kāi)發(fā)。它的作用是通過(guò)調控SMN2基因的剪接，增強運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的表達，緩解SMA患者的病情。這是第一款獲批治療SMA患者的療法。

       Incyte

       Incyte公司的主打孤兒藥是Jakafi（ruxolitinib），它已經(jīng)獲得批準治療真性紅細胞增多癥和骨髓纖維化。這是一種JAK1和JAK2小分子抑制劑。

       百時(shí)美施貴寶（BMS）

       百時(shí)美施貴寶公司的主打孤兒藥是Yervoy（ipilimumab）。它是一款靶向免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4的單克隆抗體。是基于去年諾貝爾獎得主James P. Allison博士對CTLA-4的研究。這款免疫檢查點(diǎn)抑制劑最初在2004年獲得孤兒藥資格，治療不可切除或轉移性黑色素瘤。

       衛材（Eisai）

       衛材公司的主打孤兒藥是Lenvima（lenvatinib），這是一款抑制VEGFR1， VEGFR2和VEGFR3激酶活性的多激酶抑制劑。它于2015年獲得批準治療局部復發(fā)或轉移性甲狀腺癌，這些患者對**碘療法反應不良。在2016年，美國FDA批準它與everolimus聯(lián)用，治療接受過(guò)一種抗血管生成療法的晚期腎細胞癌患者。

       CSL Behring

       CSL Behring公司的主打孤兒藥是Kcentra。這是一種人類(lèi)凝血酶復合體濃縮物，它用于快速逆轉抗凝血劑華法林（warfarin）的作用，從而防止因為凝血缺陷而導致的急性大出血，或者用于進(jìn)行緊急手術(shù)前恢復身體凝血功能。

       Syros Pharmaceuticals

       Syros Pharmaceuticals公司的主打孤兒藥是Amnolake（tamibarotene），這是一種口服具有生物活性的人工合成維A酸（retinoid）。它在日本獲得批準治療急性早幼粒細胞白血?。ˋcute promyelocytic leukemia，APL）。

       值得一提的是，百濟神州自主開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（zanubrutinib）作為在研療法，基于未來(lái)治療罕見(jiàn)病的潛力，位列10大在研孤兒藥的第9名。這一榜單包含了目前處于3期臨床階段或已經(jīng)遞交監管申請的在研療法。澤布替尼有望用于治療包括套細胞淋巴瘤，慢性淋巴性白血病，和華氏巨球蛋白血癥。它也是獲得美國FDA授予的突破性療法認定的首款本土抗癌療法。

10大在研孤兒藥（數據來(lái)源：參考資料[2]，藥明康德制圖）

       如今罕見(jiàn)病的研發(fā)正在迎來(lái)一個(gè)令人興奮的時(shí)代，不但治療罕見(jiàn)病的創(chuàng )新療法日漸增多，而且隨著(zhù)基因和細胞療法的發(fā)展，我們可能迎來(lái)一次治療就可以長(cháng)期緩解病情的潛在治愈性療法。例如，Spark Therapeutics公司的Luxturna有望為罕見(jiàn)眼科疾病遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良患者長(cháng)期帶來(lái)光明。而對于脊髓性肌營(yíng)養不良癥（SMA）和β地中海貧血患者來(lái)說(shuō)，諾華的Zolgensma和bluebird bio的LentiGlobin基因療法也有望成為治愈性療法。Zolgensma和LentiGlobin也因其治療罕見(jiàn)病的潛力位列十大在研孤兒藥的第3名和第5名。

       我們期待隨著(zhù)科學(xué)研究的深入和對罕見(jiàn)病的關(guān)注，罕見(jiàn)病的罕見(jiàn)將不再成為創(chuàng )新療法開(kāi)發(fā)的障礙。

       參考資料：

       [1] Top 20 players: Everybody loves an orphan — especially when they come with blockbuster sales and a long run of exclusivity. Retrieved https://endpts.com/top-20-players-everybody-loves-an-orphan-especially-when-they-come-with-blockbuster-sales-and-a-long-run-of-exclusivity/

       [2] EvaluatePharma Orphan Drug Report 2019. Retrieved April 25, 2019, from https://www.evaluate.com/thought-leadership/pharma/evaluatepharma-orphan-drug-report-2019

       [3] Mapping our History, Building a Transformative Future. Retrieved April 25, 2019, from https://www.beigene.com/about/our-story

       [4] Ninlaro (Ixazomib): First Oral Proteasome Inhibitor Approved for the Treatment of Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved April 25, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013850/

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