從單個(gè)全能受精卵產(chǎn)生廣泛不同和特化的細胞類(lèi)型涉及大規模轉錄變化和染色質(zhì)重組。先鋒轉錄因子在編程表觀(guān)基因組中起關(guān)鍵作用，并在連續細胞譜系規范和分化步驟中促進(jìn)其他調節因子的募集。2019年4月25號，同濟大學(xué)心律失常教育部重點(diǎn)實(shí)驗室、同濟大學(xué)附屬東方醫院課題組長(cháng)孫云甫教授、梁興群教授團隊等在Cell Research上在線(xiàn)發(fā)表了題為Pioneering function of Isl1 in the epigenetic control of cardiomyocyte cell fate的研究論文。該研究揭示Isl1 / Brg1-Baf60c復合物在協(xié)調心臟發(fā)生和建立心肌細胞命運的表觀(guān)遺傳記憶中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。
干細胞/祖細胞分化為不同的譜系涉及到一系列大規模的轉錄變化和染色質(zhì)重組。組織特異性轉錄因子與表觀(guān)遺傳修飾因子協(xié)同作用對表觀(guān)基因組進(jìn)行編程，建立細胞同一性，這是由表觀(guān)遺傳調控機制進(jìn)一步維持的。為了啟動(dòng)細胞程序設計，一種特殊類(lèi)型的轉錄因子，即先鋒轉錄因子，將發(fā)育沉默的基因嵌入在細胞核覆蓋的“封閉”染色質(zhì)中。先鋒因子本身不足以激活基因，但它賦予染色質(zhì)開(kāi)放轉錄的能力。染色質(zhì)開(kāi)放有助于隨后招募額外的轉錄因子和其他調節蛋白，這些蛋白協(xié)同工作，在譜系說(shuō)明和心臟發(fā)生過(guò)程中的一系列步驟中誘導細胞類(lèi)型特異性基因表達程序，多個(gè)轉錄因子相互配合，并整合在調控網(wǎng)絡(luò )中，這些網(wǎng)絡(luò )嚴格控制著(zhù)確保心臟正常發(fā)育的轉錄程序。
Isl 1是一種LIM-同源結構域轉錄因子，在分化和整合到心臟管之前，在SHF祖細胞中瞬時(shí)表達。這些細胞被添加到心臟管的動(dòng)脈和靜脈極，從而使其持續生長(cháng)，并形成復雜的形態(tài)發(fā)生模式SHF心臟祖細胞(CPCs)的部署和分化在很大程度上是造成人類(lèi)先天性心臟畸形的主要原因，這凸顯了更全面地了解SHF介導的心臟發(fā)育的機制的重要性。從小鼠的遺傳學(xué)研究可以看出，Isl 1在SHF發(fā)展中的關(guān)鍵作用，表明Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏從SHF中提取的所有結構，包括右心室(RV)、流出道(OFT)和大部分心房，因為Isl 1是SHF CPC的增殖、存活、遷移及其分化為不同心臟線(xiàn)的必要條件。最近的研究發(fā)現Isl 1變異體和缺失與先天性心臟病有關(guān)。盡管Isl 1在心臟發(fā)育和疾病中起著(zhù)關(guān)鍵作用，但對其分子作用模式的詳細見(jiàn)解卻嚴重缺失。
在這里，研究顯示Isl1通過(guò)塑造心臟祖細胞的染色質(zhì)景觀(guān)，作為驅動(dòng)心肌細胞譜系的先驅因素。使用顯示先天性心臟缺陷的Isl1亞型小鼠系列，Isl1結合的基因組范圍分析以及心臟祖細胞及其衍生物的RNA-和ATAC-測序，揭示了Isl1下游的調節網(wǎng)絡(luò )，其協(xié)調心臟發(fā)生。在機制上，研究顯示Isl1與壓縮的染色質(zhì)結合并與基于Brg1-Baf60c的SWI / SNF復合物協(xié)同工作，以促進(jìn)染色質(zhì)景觀(guān)中允許的心臟譜系特異性改變，不僅是在心臟祖細胞中具有關(guān)鍵功能的基因，而且還有當Isl1本身不再存在時(shí)高度表達的心肌細胞結構基因。因此，Isl1 / Brg1-Baf60c復合物在協(xié)調心臟發(fā)生和建立心肌細胞命運的表觀(guān)遺傳記憶中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。
馬克斯普朗克心肺研究所Gergana Dobreva教授和加州大學(xué)圣地亞哥分校Sylvia M. Evans教授共同合作完成該研究。本研究得到了國家自然科學(xué)基金的支持。
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