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4日的《細胞》雜志發(fā)表一篇由芝加哥大學(xué)和斯坦福大學(xué)科學(xué)家合作撰寫(xiě)的文章，作者用一個(gè)簡(jiǎn)單數學(xué)模型量化基因差異與復雜疾病風(fēng)險的關(guān)系。多數復雜疾病如糖尿病、**分裂雖然可以遺傳但基因組范圍相關(guān)性研究（GWAS）難以找到致病基因，即使有顯著(zhù)相關(guān)的基因加起來(lái)也只能解釋很小一部分遺傳表型。主要原因是這些疾病由很多所謂核心基因（與疾病直接相關(guān)）造成，但這些基因的表達受更多所謂的常見(jiàn)外周基因影響。這些外周基因不直接參與病理過(guò)程，而是通過(guò)調控基因表達、蛋白修飾等間接影響核心基因表達，多數外周基因甚至并不表達任何蛋白。
多個(gè)研究表明這些數量巨大的外周基因可以解釋70%左右的遺傳表型，但每個(gè)對疾病發(fā)生影響都很小、所以GWAS研究無(wú)法把它們一一都揪出來(lái)。作者把所有相關(guān)基因（無(wú)論貢獻大?。┑暮狭τ靡粋€(gè)簡(jiǎn)單公式表達、叫做全基因遺傳性。
藥源解析
這個(gè)研究的一個(gè)用途是預測疾病風(fēng)險，但與新藥相關(guān)的主要用途是發(fā)現新靶點(diǎn)，現在新藥研發(fā)最主要瓶頸是優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)的發(fā)現。因為動(dòng)物基因敲除實(shí)驗有物種差異、表型也不是直接的疾病，所以臨床轉化成功率有限。人體基因學(xué)數據被認為是新藥靶點(diǎn)最可靠的來(lái)源，如果某個(gè)人體基因變異與某個(gè)疾病相關(guān)則轉化成功率高很多，尤其是PSCK9這樣活化、失活變異都存在而且功能確實(shí)相反的靶點(diǎn)。
但遺憾的是對于復雜疾病很少有PCSK9這樣影響顯著(zhù)的單個(gè)決定性基因，通常影響的基因也只有很小影響，這在中樞疾病非常常見(jiàn)。已有研究顯示對復雜疾病有影響的基因不僅數量巨大、而且覆蓋整個(gè)基因組，現有模型在考慮0.1-1%所有SNP（單核苷酸多態(tài)性）時(shí)準確性。這好比一本書(shū)銷(xiāo)量不好并是因為一個(gè)錯別字或一句話(huà)寫(xiě)的不好，而是很多句子寫(xiě)的都有問(wèn)題。當然有些罕見(jiàn)病是由單基因、單堿基變異造成，如同“春風(fēng)又綠江南岸”的一個(gè)“綠”字讓整首詩(shī)成為千古名作。
多數復雜疾病并沒(méi)有象PSCK9之于心臟病這樣的主導疾病基因，這些復雜疾病如何切入一直是個(gè)困擾制藥界的難題。多數復雜疾病老藥只能緩解癥狀，如果要逆轉疾病進(jìn)程需要對病理過(guò)程有更深刻的理解，找到致病基因是個(gè)關(guān)鍵步驟。GWAS是現在制藥界投入較大的領(lǐng)域，人體基因學(xué)數據正在以幾何級數增長(cháng)。大樣本可以發(fā)現更多貢獻微小的基因，但是如何把這些基因與病理機制和疾病聯(lián)系起來(lái)顯然不是一件容易的事情。這是AI和機器學(xué)習可以大顯身手的領(lǐng)域，因為這樣大量數據人腦已經(jīng)難以從中找出規律，最近Insitro高調融資顯示投資者對這個(gè)技術(shù)平臺的青睞。
當然即使找出哪一萬(wàn)個(gè)基因與**分裂有關(guān)對新藥發(fā)現也并無(wú)太大幫助，因為你不可能同時(shí)調控一萬(wàn)個(gè)靶點(diǎn)，安全調控一個(gè)靶點(diǎn)都不容易。外周基因中的所謂中央調節蛋白（master regulators）是個(gè)可能的切入點(diǎn)。如文章中提到一個(gè)叫做KLF14血脂異常相關(guān)蛋白雖然本身與脂代謝無(wú)關(guān)，但與脂肪組織的385個(gè)基因表達有關(guān)。核受體調控劑如PPAR激動(dòng)劑也是通過(guò)調節大量基因表達起效?？刂苹虮磉_的表觀(guān)遺傳學(xué)已經(jīng)是個(gè)重要新藥領(lǐng)域，已有多個(gè)藥物上市。
研究RNA修飾的表觀(guān)轉錄組學(xué)最近也開(kāi)始受到投資者的關(guān)注，Gotham去年掛牌成立。一個(gè)調節mRNA甲基化的蛋白FTO最近頻繁曝光，在代謝、抗癌領(lǐng)域顯示一定前景。另外具有廣泛調控功能的非編碼RNA如miRNA也是新藥發(fā)現的一個(gè)新方向，如最近有研究顯示CD95衍生miRNA可能是免疫系統出現之前清除殘次細胞的一個(gè)機制，因而可能成為廣譜抗癌藥物。人體這樣高度精密結構如果出現故障要修復可不是件簡(jiǎn)單的事。
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