日前，諾華（Novartis）公司旗下的AveXis公司，在美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì )（American Academy of Neurology）2019年會(huì )上公布了該公司開(kāi)發(fā)的基因療法Zolgensma，在治療不同類(lèi)型的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者時(shí)的積極試驗結果。
三周前，AveXis公司剛剛公布過(guò)Zolgensma在名為STR1VE的3期臨床試驗中獲得的中期結果，表明Zolgensam在治療1型SMA患者時(shí)療效出色。這些最新公布的試驗結果顯示，Zolgensma不但可以顯著(zhù)改善1型SMA患者的健康，而且可以用于治療2型SMA等其它癥狀相比較輕的SMA患者，從而擴大Zolgensma的適用范圍。
SMA是一種嚴重的神經(jīng)肌肉疾病，患者由于運動(dòng)神經(jīng)元死亡導致進(jìn)行性肌肉無(wú)力和癱瘓。SMA是由于編碼運動(dòng)神經(jīng)生存蛋白（SMN）的SMN1基因上出現突變，導致SMN蛋白水平的缺失。SMA是導致嬰兒死亡的首要遺傳因素。根據SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分為幾個(gè)類(lèi)型。最嚴重的1型SMA患者通常由于迅速的神經(jīng)元死亡和肌肉損傷，大部分（>90%）在24個(gè)月時(shí)就會(huì )去世或者需要永久性呼吸支持。
SMA患者可能攜帶不同拷貝數的SMN2基因，這一基因因為出現突變導致RNA剪接出現錯誤，SMN2基因生成的mRNA中只有10%能夠生成正常SMN蛋白。通常SMA患者攜帶的SMN2基因拷貝數越多，SMA癥狀越輕。
Zolgensma是AveXis公司開(kāi)發(fā)的基因療法，它將正常表達SMN蛋白的轉基因裝進(jìn)AAV9病毒載體，通過(guò)一次治療，可以讓患者的細胞重新開(kāi)始生成SMN蛋白，從而緩解SMA癥狀。這款創(chuàng )新基因療法曾經(jīng)獲得FDA的突破性療法認定和優(yōu)先審評資格，其生物制劑許可申請（BLA）預計在本月將獲得FDA的回復。
STRONG 1期臨床試驗數據
在名為STRONG的開(kāi)放標簽，劑量比較，多中心1期臨床試驗中，總計30名攜帶3個(gè)SMN2基因拷貝的2型SMA患者接受了一次性鞘內注射（IT）Zolgensma的治療。在接受治療前，這些患者能夠坐起來(lái)，但是不能站立或行走。他們被分為兩組，一組年齡為6-24個(gè)月，另一組年齡為24-60個(gè)月。
試驗結果表明，在19名隨訪(fǎng)時(shí)年齡在24-60個(gè)月之間的患者中，根據漢默史密斯功能運動(dòng)-擴展量表（Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded，HFMSE）檢測的運動(dòng)能力評分平均提高4.2點(diǎn)。在接受治療后，10名患者達到了22項運動(dòng)里程碑，其中兩名患者能夠自主站立。這兩名患者中一位（6-24個(gè)月組）能夠自主行走，而另一位（24-60個(gè)月組）能夠在接受輔助的情況下行走。試驗中位隨訪(fǎng)期達到6.5個(gè)月。試驗同時(shí)發(fā)現IT注射Zolgensma引起的轉氨酶水平上升的副作用小于靜脈注射Zolgensma。
“經(jīng)過(guò)對這些2型SMA患者6個(gè)多月的隨訪(fǎng)研究之后，我們很高興看到他們能夠達到包括站立和行走能力在內的運動(dòng)里程碑，”AveXis公司首席醫學(xué)官Olga Santiago博士說(shuō)：“基于這些積極的早期數據，我們計劃與監管人員商討IT注射Zolgensma的注冊途徑。”
SPR1NT 3期臨床試驗數據
SPR1NT是一項開(kāi)放標簽，單臂多中心3期臨床試驗，在尚未出現癥狀的SMA患者中檢驗Zolgensma的治療效果。這些患者年齡小于6個(gè)月，并且攜帶2-3個(gè)SMN2基因拷貝。
截至到2019年3月8日，所有18位接受治療的患者都存活并且沒(méi)有發(fā)生不良事件。在攜帶2個(gè)SMN2基因拷貝的患者中，與基線(xiàn)相比，使用CHOP-INTEND評估方法檢測的運動(dòng)能力評分平均提高了8.9個(gè)點(diǎn)。這些患者中，4名患者可以在不協(xié)助的情況下坐起來(lái)超過(guò)30秒，一名患者可以不需協(xié)助站立超過(guò)2秒。疾病的自然歷史數據表明，不接受協(xié)助的情況下，未接受治療的這類(lèi)患者都無(wú)法坐起來(lái)。
“SMA是一種進(jìn)展迅速的疾病，我們知道盡早開(kāi)始干預對于挽救運動(dòng)神經(jīng)元和保存運動(dòng)功能來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，”Santiago博士說(shuō)：“在出現癥狀之前接受Zolgensma治療的患者能夠達到正常發(fā)育過(guò)程中的運動(dòng)里程碑。SPR1NT試驗的數據進(jìn)一步證明了Zolgensma可能成為SMA患者的基礎療法。”
參考資料：
[1] AveXis presented robust data at AAN demonstrating efficacy of Zolgensma? in broad spectrum of spinal muscular atrophy (SMA) patients. Retrieved May 6, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/avexis-presented-robust-data-at-aan-demonstrating-efficacy-of-zolgensma-in-broad-spectrum-of-spinal-muscular-atrophy-sma-patients-300843943.html
[2] A clinical overview of spinal muscular atrophy (SMA). Retrieved May 6, 2019, from https://www.togetherinsma-hcp.com/en_us/home/disease-education/spinal-muscular-atrophy.html
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