今年年初，一條消息在醫藥圈廣為傳播，綠葉制藥的創(chuàng )新藥物注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進(jìn)入NDA申報準備的最后階段。這款藥物有望成為我國首個(gè)在美國獲批的長(cháng)效創(chuàng )新制劑。這是中國本土企業(yè)首次依靠制劑創(chuàng )新參與國際競爭，具有重要的意義。利培酮作為一個(gè)抗**病的老藥，經(jīng)歷多次化學(xué)結構和劑型的改良，降低了用藥的副作用和提升了患者的依從性，同時(shí)也延長(cháng)了產(chǎn)品的生命周期，為制藥企業(yè)帶來(lái)了利潤?？?*病藥物的劑型改造升級不管對于原研企業(yè)還是仿制藥企業(yè)，一直是關(guān)注的重點(diǎn)。本文以三個(gè)抗**病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例，淺析藥物劑型的改良升級過(guò)程。
一、阿立哌唑
劑型不斷改進(jìn)，降低用藥頻率
因為特殊的用藥人群，所以提高患者的依從性一直是抗**病藥的關(guān)注重點(diǎn)，阿立哌唑從誕生之日起就一直在不斷的對劑型進(jìn)行改造，用藥頻率也從最初的每日一次改為后來(lái)的一月一次，如圖1，患者的順應性大大提升。
阿立哌唑劑型改造歷史
插上科技的翅膀，開(kāi)發(fā)數字化藥物
大冢制藥與合作伙伴美國數字醫藥公司Proteus開(kāi)發(fā)了全球首個(gè)數字化藥物Abilify Mycite（含傳感器的阿立哌唑片），這是一款藥物-設備組合產(chǎn)品，由內嵌了一款攝入性事件標記（IEM）傳感器的口服阿立哌唑片組成。
化學(xué)結構改造，延長(cháng)產(chǎn)品生命周期
大冢和靈北將阿立哌唑進(jìn)行了結構的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑)，如圖2，該藥用于重度抑郁癥輔助治療和**分裂癥。
仿制藥企業(yè)劑型改造分一杯羹
愛(ài)爾蘭公司Alkermes在2015年成功地將阿立哌唑開(kāi)發(fā)成月桂酰阿立哌唑，將阿立哌唑開(kāi)發(fā)成前藥，在阿立哌唑市場(chǎng)份額上分一杯羹。而且該公司在成功開(kāi)發(fā)出新制劑后并沒(méi)有停滯不前，而是走上了自己的改造升級之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes專(zhuān)有的納米晶體技術(shù)，與ARISTADATM相比，使用較小粒徑的緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達到有效濃度。
二、利培酮
劑型改造延長(cháng)給藥周期
利培酮和阿立哌唑一樣，通過(guò)劑型改造不斷延長(cháng)藥物的用藥周期，從最初的普通片的一天兩次到后來(lái)的肌肉注射緩釋微球的兩周一次，再到現在的棕櫚酸帕利哌酮的三個(gè)月一次。各種緩釋手段的運用，將緩釋效果推向了極致,如圖3。三個(gè)月用一次的藥物，一年只需要用四次，對于患者來(lái)說(shuō)，順應性得到了極其顯著(zhù)的提高。
利培酮劑型改造歷史
從代謝產(chǎn)物尋找新藥
帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其藥理活性較利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的穩態(tài)血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮，如圖4，該藥溶解度變得極低，結合納米晶體制劑技術(shù)可制備成混懸注射劑，顯著(zhù)延長(cháng)了給藥周期。
仿制藥企業(yè)爭相布局開(kāi)發(fā)
目前有大量的仿制藥廠(chǎng)家對其利培酮進(jìn)行仿制，而其中又有不少公司嘗試對其劑型進(jìn)行改造，除了本文開(kāi)頭講到的綠葉制藥開(kāi)發(fā)利培酮新制劑，Indivior公司開(kāi)發(fā)了皮下注射的緩釋混懸劑，劑型和給藥方式都發(fā)生了改變，用藥頻率也延長(cháng)為一個(gè)月一次，如圖3。
三、奧氮平
奧氮平和前兩個(gè)介紹的藥一樣，通過(guò)不同的劑型的改造延長(cháng)了給藥周期，普通片最初需要給藥1-2次每天，而開(kāi)發(fā)成肌肉注射的混懸劑之后，給藥周期延長(cháng)到2-4周每次，如圖5。同時(shí)該藥和鹽酸氟西汀制成復方制劑，用于治療雙相性**障礙引起的抑郁發(fā)病。
奧氮平劑型改造歷史
總結
通過(guò)上述三個(gè)藥的對比分析可以發(fā)現，國外藥企開(kāi)發(fā)的新藥上市后會(huì )對其劑型一直進(jìn)行改造升級。目前我國新藥開(kāi)發(fā)處于歷史的新階段，越來(lái)越多的新藥上市，將來(lái)也會(huì )有更多的新藥上市，如何進(jìn)行劑型或者化學(xué)結構的改造，增加患者的順應性，延長(cháng)產(chǎn)品的生命周期，應該也會(huì )受到更多的重視。此外，我們可以發(fā)現，很多的仿制藥企業(yè)，通過(guò)劑型的改造，異軍突起，這也是目前國內企業(yè)以相對較低的成本進(jìn)軍國際高端仿制藥市場(chǎng)的可行策略之一。
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