每一位寶寶的誕生都像是天使降臨，有些孩子由于種種原因早早告別了母親溫暖的子宮提前降生。對于早產(chǎn)兒而言，這個(gè)世界并不是很友好。他們需要被格外細心照料以避免出現并發(fā)癥。然而仍有一些癥狀甚至會(huì )在將來(lái)的發(fā)育中顯現出來(lái)，比如說(shuō)，低氧造成的腦損傷。眾所周知，低氧環(huán)境是早產(chǎn)兒腦損傷的主要原因，但是低氧對發(fā)育中的人腦造成的傷害機制目前尚不清楚。
近日，斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現了一組特定的腦細胞，它們在早期發(fā)育過(guò)程中特別容易受到低氧暴露的傷害。這種損害與大腦的異常發(fā)育是一致的，過(guò)早出生的兒童中出現大腦灰質(zhì)減少的情況更為明顯。此外研究人員還找到了能夠預防這一問(wèn)題的化合物。研究結果發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
早產(chǎn)兒腦損傷原因及危害
造成早產(chǎn)兒腦損傷的原因是多方面的，其中低氧暴露是其中一個(gè)主要原因。早產(chǎn)兒的肺部發(fā)育不完全，嬰兒肺功能較差，控制嬰兒呼吸的大腦中心尚未完全成熟。這些因素增加了血氧下降和隨后腦損傷的風(fēng)險。
先前的研究表明，懷孕28周之前出生的孩子，或者至少提前12周出生的孩子，大腦皮層比足月妊娠后出生的孩子更薄。大腦皮層是高度折疊的灰質(zhì)層，它構成了人類(lèi)和其他靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物大腦的大部分，主要負責高級的大腦功能，包括認知、言語(yǔ)以及感覺(jué)和運動(dòng)信息的處理。
該研究的主要作者、斯坦福大學(xué)的新生兒科醫生Anca Pasca博士表示：“在一些早產(chǎn)兒中，缺氧性腦損傷被認為會(huì )導致神經(jīng)和**疾病。在過(guò)去20年中，我們在保持極早產(chǎn)兒存活方面取得了很大進(jìn)展，但其中70％至80％的早產(chǎn)兒仍然神經(jīng)發(fā)育不良。”
模仿大腦的細胞培養物
資深作者兼**病學(xué)和行為科學(xué)助理教授Sergiu Pasca表示：“大腦研究的一大難點(diǎn)在于，大多數人的大腦發(fā)育，尤其是懷孕第二和第三個(gè)月的時(shí)候，研究人員是無(wú)法進(jìn)行直接研究的。”
但Anca Pasca與她的丈夫Sergiu在先前的研究中就已經(jīng)找到了模仿人類(lèi)大腦發(fā)育的結構與功能方面的三維細胞培養物——腦球狀體。
他們之前發(fā)表的研究表明，大腦球狀體與人類(lèi)大腦的發(fā)育具有相同的一般組織結構，包括皮層的深層和表層，而且在大致相同的時(shí)間軸上。Sergiu Pasca說(shuō):“如果提供正確的線(xiàn)索，這些細胞團將如何在培養皿中分化、組織和成熟，這是非常值得注意的。”
腦細胞受損的重災區
Pasca和她的同事發(fā)現，大腦中一些細胞并不會(huì )受到低氧的影響。但并是不所有細胞都是如此。負責人類(lèi)皮層生長(cháng)的室下區(subventricular zone)的中間祖細胞受到了嚴重影響。這些細胞最終會(huì )產(chǎn)生成熟的腦細胞，包括神經(jīng)元。
在這項新研究中，研究小組培養了大腦球體，直到它們含有細胞群和類(lèi)似于人類(lèi)腦組織的基因表達標記物，一般情況下這些標記物在懷孕19-24周時(shí)出現。
研究人員將這些皮質(zhì)球體暴露在低氧環(huán)境中48小時(shí)，然后將氧氣水平恢復到正常水平。他們檢測了低氧期24小時(shí)和48小時(shí)以及氧氣水平恢復正常72小時(shí)后基因表達的變化。
正如預期的那樣，科學(xué)家們在24小時(shí)和48小時(shí)后，在已知對缺氧有反應的基因中發(fā)現了基因表達的變化。
他們還發(fā)現在室下區表達的一組基因發(fā)生了變化，室下區富含在懷孕中期和晚期產(chǎn)生神經(jīng)元的祖細胞。進(jìn)一步的分析表明這些祖細胞并沒(méi)有死亡。相反，一個(gè)特定的群體（中間祖細胞）分化成神經(jīng)元的速度比正常細胞要快，這一變化導致成熟大腦中神經(jīng)元總數減少。這一過(guò)程稱(chēng)之為折疊蛋白反應，它是一種壓力反應途徑，能夠將細胞從“生長(cháng)”模式轉變?yōu)?ldquo;生存”模式。
Anca Pasca 說(shuō)：“我們很驚訝，但這是一個(gè)很好的驚喜?；叵胍幌?，這很有道理。”
抑制腦損傷的化合物
研究人員還測試了一種小分子是否可以恢復未折騰蛋白反應的某些方面，從而逆轉球狀體對低氧的反應。這種分子被稱(chēng)為ISRIB，它阻止了低氧暴露后中間祖細胞的分化。
“這令人興奮，因為我們的發(fā)現告訴我們，藥物控制這一途徑可以干擾大腦缺氧損傷，并可能有助于防止損傷。”Sergiu Pasca說(shuō)。
參考資料：
[1] Brain injury from low oxygen affects specific cells, study finds
[2] Human 3D cellular model of hypoxic brain injury of prematurity DOI: 10.1038/s41591-019-0436-0
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