藥物：****
雜志：Cancer Cell
亮點(diǎn)：
1）****聯(lián)合禁食誘導的低血糖協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)
2）PP2A-GSK3β-MCL-1軸調節了****聯(lián)合禁食的協(xié)同細胞**作用
代謝改變是腫瘤的重要特征之一，為了維持持續的增殖，腫瘤細胞必須調整其代謝和營(yíng)養獲得方式。Warburg效應是腫瘤代謝改變的經(jīng)典例子，特點(diǎn)是糖酵解增加，即便在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞也能利用大量的葡萄糖（正常細胞中，糖酵解在無(wú)氧或缺氧條件下發(fā)生）。
靶向腫瘤代謝一直被認為是一種具有吸引力的抗癌策略。通過(guò)熱量限制或間歇性禁食來(lái)限制飲食是一種新興的靶向腫瘤代謝的方法，已被證明可防止腫瘤發(fā)生，并增強化療響應。不過(guò)，盡管熱量限制被證明能夠限制腫瘤生長(cháng)，但它的臨床應用因導致體重減輕、疲勞、惡心、傷口愈合延遲和免疫功能受損等不良影響變得復雜。相比之下，間歇性禁食可能是一種更安全的方法。已有證據表明，間歇性禁食能夠保護小鼠和癌癥患者免受化療藥物的毒副作用，且不會(huì )導致慢性體重減輕。
除了限制飲食，藥物也可以調節腫瘤代謝，如使用最廣泛的2型糖尿病藥物****。鑒于****具有良好的安全性，一些臨床試驗正在探索其作為輔助癌癥治療與其它療法聯(lián)合使用的潛力。
盡管這些研究在靶向腫瘤代謝方面取得了一些積極進(jìn)展，但越來(lái)越多的證據表明，在許多情況下，腫瘤細胞具有代謝可塑性，可以交替依賴(lài)（隨意切換）糖酵解或氧化磷酸化(OXPHOS)途徑來(lái)適應代謝挑戰。因此，僅靶向其中任何一種代謝途徑可能是無(wú)效的。
4月26日，發(fā)表在Cancer Cell上的一項研究中，來(lái)自意大利歐洲腫瘤研究所等機構的科學(xué)家們通過(guò)聯(lián)合間歇性禁食（臨床上可行的降低葡萄糖可用性的方法）和****（一種OXPHOS抑制劑），實(shí)現了腫瘤兩種代謝途徑的聯(lián)合抑制。
研究結果顯示，在經(jīng)受24小時(shí)喂食-禁食循環(huán)（24-h cycles of feeding-fasting）的小鼠中，****只有在禁食誘導低血糖期間才會(huì )抑制腫瘤生長(cháng)。而****和低血糖組合協(xié)同的抗腫瘤效果是由糖原合成酶激酶3β（GSK3β）激活介導的，這種激活導致了促生存蛋白MCL-1的下降和癌細胞死亡。
進(jìn)一步的機制研究顯示，蛋白磷酸酶2A (PP2A)通過(guò)調節GSK3β的去磷酸化介導了低血糖/****聯(lián)合療法的協(xié)同細胞**作用。其中，****誘導了PP2A抑制因子CIP2A的下調，低血糖誘導PP2A調節亞基B56δ的上調。
此外，研究顯示，缺乏GSK3b或MCL-1和/或CIP2A過(guò)表達的腫瘤會(huì )抵抗****+禁食聯(lián)合療法。
總結來(lái)說(shuō)，該研究表明，****聯(lián)合禁食可協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)。作者們認為，****與間歇性禁食或PP2A誘導劑的聯(lián)合可能能夠有效靶向細胞，值得進(jìn)一步的臨床評估。
相關(guān)論文：
[1] Mohamed Elgendy et al. Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulatingthe PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis. Cancer Cell(2019).
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