Ragon研究所所長(cháng)Bruce Walker醫學(xué)博士說(shuō)：“1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統自然控制HIV的病人，現在我們終于明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點(diǎn)。”
近日，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的Ragon研究所里傳出了一則好消息。研究人員們使用了一種新方法來(lái)識別HIV蛋白質(zhì)結構中對病毒功能和復制能力至關(guān)重要的特定氨基酸。該研究的亮點(diǎn)在于：研究人員發(fā)現，自然能夠控制HIV感染的個(gè)體的免疫系統通過(guò)殺死病原體的CD8 T細胞靶向這些氨基酸，這種能力甚至可以在不攜帶以前與HIV控制相關(guān)的HLA-B蛋白的版本的控制者身上也能看到。該研究發(fā)表在《Science》雜志上，可以指導開(kāi)發(fā)相關(guān)**，以預防和抑制艾滋病毒感染。
HIV**為何難產(chǎn)？
自1981年發(fā)現首例艾滋病以來(lái)，人們與艾滋病的斗爭至今已經(jīng)持續了38年。對于HIV**的研究也有了30年，可HIV**卻遲遲沒(méi)有結果。
過(guò)去25年里，研究人員對一些感染了HIV病毒的能夠通過(guò)自身免疫系統自然抑制病毒的個(gè)體研究發(fā)現，高功能性的CD8 T細胞可能是一種應答機制。
2010年，Ragon研究所的一項研究發(fā)現，HLA-B蛋白的特定變體能夠攜帶病毒肽到感染細胞的表面并將其呈現給免疫系統，這就標志著(zhù)細胞將被CD8 T細胞破壞。這種變體在對HIV免疫人群中很常見(jiàn)，但在進(jìn)展性HIV感染者中并不常見(jiàn)。但隨后的研究進(jìn)行了否定。
為什么艾滋病**研制如此艱難？不得不說(shuō)HIV病毒真的太“狡猾”。一來(lái)它變化太快，流行的艾滋病病毒各式各樣，進(jìn)入人體后還在不斷變化。再者，HIV病毒還能整合到人體細胞中與人類(lèi)共存亡。此外，艾滋病毒只感染人類(lèi)，對于**的研究缺乏很好的動(dòng)物模型。
因此，艾滋病**研發(fā)的第一步便是確定病毒的結構，這樣可以做到對癥下藥。
如今，Ragon團隊使用一種新方法來(lái)檢查病毒蛋白的復雜結構鍵，這種方法基于結構的網(wǎng)絡(luò )分析識別對病毒功能至關(guān)重要的殘基(肽中的特定氨基酸)。
共同主要作者Elizabeth Rossin博士解釋說(shuō)，“所有蛋白質(zhì)通過(guò)氨基酸之間的一系列鍵合折疊成其最終的三維結構，因此我們可以用數學(xué)方法將蛋白質(zhì)表示為氨基酸之間的連接網(wǎng)絡(luò )。”
研究人員運用網(wǎng)絡(luò )分析，從蛋白質(zhì)數據庫獲得的關(guān)于構成HIV的15種蛋白質(zhì)中12種蛋白質(zhì)結構的信息。他們通過(guò)計算每種氨基酸的網(wǎng)絡(luò )評分，反映出蛋白質(zhì)中與其他氨基酸結合的數量和相對重要性。氨基酸網(wǎng)絡(luò )化程度越高，從患者身上獲取的數千個(gè)病毒序列中突變的可能性就越小，這意味著(zhù)高度網(wǎng)絡(luò )化的殘基對病毒功能很重要。
為了進(jìn)一步驗證這一發(fā)現，研究人員將突變分析為具有高和低網(wǎng)絡(luò )評分的氨基酸，發(fā)現突變高度網(wǎng)絡(luò )化的殘基嚴重損害了HIV感染細胞和復制的能力。相反，具有低網(wǎng)絡(luò )評分的突變氨基酸對病毒感染性幾乎沒(méi)有或沒(méi)有影響。
研究發(fā)現，Gag p24蛋白對病毒蛋白殼的形成很重要，其網(wǎng)絡(luò )氨基酸的頻率，這支持了以前的研究——它比其他HIV蛋白對突變的影響和T細胞反應更敏感。靶向Gag p24與較低的病毒水平相關(guān)。
如何用自己的免疫系統控制HIV？
Ragon研究所所長(cháng)Bruce Walker醫學(xué)博士說(shuō)：“1994年，我們第一次遇到一位能夠用自己的免疫系統自然控制HIV的病人，現在我們終于明白了他和其他像他一樣的人如何做到這一點(diǎn)。”
該團隊對保護性和風(fēng)險相關(guān)的HLA變體進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò )評分，發(fā)現保護性形式（如HLA- b57）通常呈現高度網(wǎng)絡(luò )化的病毒肽，而風(fēng)險增加的版本更可能呈現較差的網(wǎng)絡(luò )化肽。這一發(fā)現表明，HLA-B57向免疫系統呈現高度網(wǎng)絡(luò )化的病毒肽的可能性更大，可以誘導CD8 T細胞對病毒功能更為關(guān)鍵的靶向序列產(chǎn)生反應。
為了研究這些發(fā)現與自然HIV控制之間的關(guān)系，研究小組比較了一組控制者的CD8 T細胞反應，以及中間病毒載量和病毒載量較高的感染者的CD8 T細胞反應。結果發(fā)現，CD8 T細胞的增殖不僅在控制者中，而且其T細胞的反應也針對高度網(wǎng)絡(luò )化的氨基酸，而非控制者對這些氨基酸的靶向性較弱。
CD8 T細胞靶向高度網(wǎng)絡(luò )化的肽在沒(méi)有HLA保護形式的控制者中也被發(fā)現，這表明對這些病毒肽進(jìn)行T細胞防御的能力可能比個(gè)體遺傳的HLA變體更重要。
哈佛醫學(xué)院（HMS）的醫學(xué)講師Gaiha說(shuō)：“這項研究表明，艾滋病病毒控制者能夠通過(guò)針對關(guān)鍵肽的高功能性CD8 T細胞應答來(lái)控制病毒，這些關(guān)鍵肽不能在不對病毒復制能力產(chǎn)生昂貴影響的情況下進(jìn)行突變，從而可以通過(guò)CD8 T持續殺死感染細胞細胞?；谶@些研究結果，我們已經(jīng)開(kāi)始研究**開(kāi)發(fā)。”
結語(yǔ)
艾滋病已是全球第四大死亡殺手，即便是如今仍然有人談艾色變。如果HIV**問(wèn)世，能讓艾滋病患者重新回歸到正常人的生活，不再受到歧視。
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