一直以來(lái)，全世界范圍內對藥物警戒（PV）的概念習慣沿用世界衛生組織（WHO）的定義--"發(fā)現、評估、理解和防范與藥物有關(guān)的不良作用或其他任何可能與藥物相關(guān)的安全性問(wèn)題的科學(xué)活動(dòng)。"歐盟擁有全球領(lǐng)先、完善的藥物警戒法規和制度體系，并持續改革和更新，引領(lǐng)著(zhù)全球藥物警戒工作的發(fā)展趨勢和方向。

       下面我們通過(guò)歐盟2018藥物警戒數據庫年度報告來(lái)了解一下：

       （一）內容概述

       EudraVigilance--歐盟藥物不良反應（ADR）報告數據庫，它是歐盟藥物警戒的基石之一,是EMA和歐盟國家主管部門(mén)（NCA）用于監測歐盟范圍內所有已上市藥品及臨床試驗中研究藥品安全性的工具。及時(shí)檢測和評估來(lái)自EudraVigilance等來(lái)源的安全信號，是對藥物警戒風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）定期安全更新審查和風(fēng)險管理計劃（RMPs ）評估的效益風(fēng)險評估的補充。

       該數據庫目前擁有超過(guò)1450萬(wàn)份個(gè)人病例安全報告(ICSRs)，涉及830多萬(wàn)例病例，是世界上的藥物警戒數據庫之一。近年來(lái)，它經(jīng)歷了重大的發(fā)展，通過(guò)提高其功能，使藥物警戒活動(dòng)和公共衛生保護得到了更好的支持。

       本年報根據法規(EC) No. 726/2004第24(2)第2款的規定編制，并概述了2018年與EudraVigilance有關(guān)的活動(dòng)，主要包括:

       EudraVigilance的運作，包括其新功能。由EMA代表歐盟藥品監管網(wǎng)絡(luò )對EudraVigilance進(jìn)行維護，進(jìn)一步增強了數據分析和信號檢測方面的功能改進(jìn)。

       藥品不良反應報告的收集和處理。

       歐盟所有批準藥品信息數據庫的維護和更新。數據庫（即所謂的"第57號條款數據庫"）現在包含816765種藥物的信息。這種完整的數據集，允許在個(gè)人病例安全報告(ICSRs)中識別藥物，支持藥物警戒程序的管理（信號、定期安全更新報告（PSUR）、移交），并促進(jìn)藥物警戒費的管理。它還允許上市許可持有人（MAHS）更容易地更新負責藥物警戒受權人員（QPPV）和藥物警戒系統主文件（PSMF）的詳細信息，而無(wú)需提交變更。

       持續的數據質(zhì)量活動(dòng)。這包括標準和指南制定、檢測和管理重復報告、審查并向報告人反饋其提交的ICSRS的質(zhì)量，以及對批準藥品的質(zhì)量審查和信息更新。

       創(chuàng )建并向歐盟網(wǎng)絡(luò )分發(fā)23292份藥物安全數據分析報告（電子反應監測報告-ERMRS），并支持數據分析，作為藥物警戒程序評估的一部分。EudraVigilance允許監測新收到的ADR報告，識別新的風(fēng)險或已改變的風(fēng)險（例如頻率或嚴重程度），并支持PRAC的決策。

       篩選和審查集中審批產(chǎn)品（CAPs）和國家審批產(chǎn)品（NAPs）的潛在信號。2018年，EMA的信號管理團隊詳細地審查了2204個(gè)潛在的信號，即從EudraVigilance數據庫（78.7%）、醫學(xué)文獻（17.8%）或從監管機構或其他來(lái)源接收的信息中篩查出的藥物事件對。

       支持PRAC在歐盟評估和監測人類(lèi)藥物安全性方面的中心作用。

       上市許可持有人（MAHs）對EudraVigilance數據監控的權限。

       直接從EudraVigilance向世界衛生組織(WHO)烏普薩拉監測中心提供數據。2018年，EudraVigilance向世衛組織轉發(fā)了1010544份個(gè)人病例安全報告(ICSRs)，成為世衛組織數據庫的主要貢獻者之一。

       公開(kāi)訪(fǎng)問(wèn)綜合EudraVigilance數據。

       培訓和支持活動(dòng)。為所有利益相關(guān)方提供在線(xiàn)電子學(xué)習服務(wù)，并通過(guò)歐盟網(wǎng)絡(luò )培訓中心提供歐盟網(wǎng)絡(luò )培訓。

       （二）EudraVigilance的運作包括其新功能

       2017年11月22日，新的EudraVigilance 系統正式發(fā)布，新系統可以對加強信號檢測并且進(jìn)行數據分析。

       圖1 新EudraVigilance系統的新功能和優(yōu)勢

       2018年，負責監管EudraVigilance運作的PRAC通過(guò)了《2018 - 2020 EudraVigilance運作計劃》。業(yè)務(wù)計劃描述了未來(lái)三年將影響或涉及EudraVigilance及其利益相關(guān)者的關(guān)鍵活動(dòng)和發(fā)展。其中包括系統維護、與當局身份和訪(fǎng)問(wèn)權限管理的整合, 英國退出歐盟以及EMA遷移對當局業(yè)務(wù)連續性規劃的影響,以及ICHE2B (R3)和ISO IDMP標準在經(jīng)濟區的使用和其他方面的考慮。

       （三）數據收集和數據質(zhì)量

       截至2019年1月28日，上市許可持有人（MAHs）在XEVMPD中的藥品目錄總數為816765（不考慮許可狀態(tài)，如有效、撤銷(xiāo)）。這些目錄提供了歐盟批準藥物的數據集(包括通過(guò)集中程序授權的藥物和通過(guò)國家程序授權的藥物)。這些數據是一項非常重要的公共衛生資源，因為它們有助于在疑似不良反應的報告中更好地確定藥物，更好地協(xié)調安全監測，更快地執行新的安全警告，并改進(jìn)與利益相關(guān)方的溝通。數據集還包括關(guān)于藥物警戒系統主文件(PSMF)位置的信息，超過(guò)99.5%的藥物產(chǎn)品都可以使用PSMF。

       圖2 以新形式提交的藥品總數(2014-2018)

       圖3 在歐盟設立的上市許可持有人（法人實(shí)體）總數(2014-2018)

       患者或醫護專(zhuān)業(yè)人員對疑似ADR的每一份報告都有助于安全監測，從而有助于安全有效地使用藥物。此外，可靠的研究表明，將報告整理成大數據集，并對數據進(jìn)行統計分析，可以發(fā)現安全問(wèn)題，從而更快地處理這些問(wèn)題。在這方面，報告可疑的藥品不良反應是歐盟藥物警戒系統運作的基礎。

       2018年，EudraVigilance收集和管理了2,015,881份上市后階段發(fā)生的可疑不良反應有關(guān)的報告（與2017年相比增長(cháng)了37%）。其中1028386份報告來(lái)自歐洲經(jīng)濟區（與2017年相比增長(cháng)了89%）。2018年，歐洲患者和消費者通過(guò)歐盟國家主管部門(mén)（NCAS）和上市許可持有人（MAHS）直接提交的報告數量（172762）增加了91%。

       圖4 歷年EEA內部外部報告的不良反應報告的數量

       圖5 歷年歐洲患者和消費者通過(guò)NCAS和MAHS直接提交的報告數量

       數據質(zhì)量保證對于支持藥物警戒至關(guān)重要，并為成功的數據分析、科學(xué)評估和決策提供基礎，以保護公共衛生。這是EMA、NCAs和MAHs之間的共同責任。根據藥物警戒法例，EMA執行程序，確保在EudraVigilance收集數據的質(zhì)量及完整性。這些程序包括提供指導和培訓、數據錄入的業(yè)務(wù)規則，確保正確識別與已報告的不良反應有關(guān)的藥品，刪除重復報告，確保及時(shí)提交嚴重和非嚴重不良反應，遵守編碼規范和標準，以及充分的病例文檔。

       除了上述條款,如培訓、檢測和合并重復報告,當局努力提高數據質(zhì)量，包括向個(gè)別報告機構提供有關(guān)ICSRs的反饋，對XEVMPD提交的數據進(jìn)行數據質(zhì)量審查，并利用XEVMPD的藥物產(chǎn)品數據對不良反應報告進(jìn)行分類(lèi)。

       （四） 數據分析

       EudraVigilance數據監測是國家主管部門(mén)（NCAs）和EMA之間的合作，自2018年2月以來(lái)，MAHs作為信號管理試點(diǎn)的一部分。EudraVigilance中包含的安全信息通過(guò)電子反應監測報告（eRMRs）進(jìn)行持續篩選。2018年，為NCA和EMA共生成23292份電子反應監測報告。這些報告中受額外監測的藥品每?jì)芍苌梢淮?，大多數其他藥品每月生成一次。在EVDAS (EudraVigilance數據分析系統)中進(jìn)行額外分析，包括行列表篩選和不均衡性分析以及子組分析。

       對這些輸出進(jìn)行篩選是驗證信號的主要來(lái)源之一，即藥物與ADRs之間潛在的新關(guān)聯(lián)或已知關(guān)聯(lián)的新方面，這些關(guān)聯(lián)可能由藥物引起。EMA負責監控集中審批產(chǎn)品（CAPs）;在該機構2018年審查的2204個(gè)潛在信號中，約78.7%來(lái)自EudraVigilance，凸顯了EudraVigilance在A(yíng)DR數據監測方面的核心作用。

       對于NAPs的活性物質(zhì)，NCA之間共享ADR報告的監測。對于1703種物質(zhì)，指定一個(gè)主要成員國（LMS）監測安全數據，NCA還監測其國家授權的所有未指定主要成員國（LMS）的藥品。該名單目前包括1703種活性物質(zhì)。NCAs還對其國家授權的所有藥物進(jìn)行監測，但尚未指定任何主要成員國。

       自2017年11月啟動(dòng)新的EudraVigilance功能以來(lái)，MAHs有權限訪(fǎng)問(wèn)提交給EudraVigilance的個(gè)人病例安全報告(ICSRs)。2018年2月啟動(dòng)了一項試點(diǎn)，由選定活性物質(zhì)的MAHs在EudraVigilance中執行安全監測，并將其藥物的有效信號通知EMA和NCAs。在試點(diǎn)過(guò)程中，到2018年底，MAHs已經(jīng)通知了6個(gè)經(jīng)過(guò)驗證的信號。所有其他MAHs也可以訪(fǎng)問(wèn)其藥物的ICRs，因此可以將數據集成到他們自己的信號管理過(guò)程中。

       所有經(jīng)報告員或MS主管確認的檢測到和確認的信號都應提請PRAC注意，以便進(jìn)行初步分析、確定優(yōu)先次序和評估。2018年，PRAC優(yōu)先評估了114個(gè)確認信號(比2017年增加39%);79%的數據來(lái)自EudraVigilance。在評估的信號中，有50個(gè)(44%)建議為患者和醫療保健專(zhuān)業(yè)人員更新產(chǎn)品信息，從而為安全有效地使用這些藥物提供最新的指導。在其中6例中，PRAC還建議致醫務(wù)工作者的通信(DHPCs)向處方者強調新的重要安全信息。一個(gè)額外的信號導致風(fēng)險管理計劃（RMP）的更新，以充分描述和調查所關(guān)注的問(wèn)題。在24例(21%)中，認為繼續對藥物進(jìn)行常規安全監測是足夠的。2019年將對39個(gè)信號(34%)進(jìn)行評估，其中22個(gè)通過(guò)后續信號程序進(jìn)行評估，17個(gè)通過(guò)在后面的定期性安全更新報告（PSUR）/定期安全性更新評估（PSUSA）中進(jìn)行評估。

       圖6. PRAC信號評估匯總

       圖7 2018年P(guān)RAC信號評估結果

PI：產(chǎn)品信息，DHPC：致醫務(wù)工作者的通信，RMP：風(fēng)險管理計劃，PSUR：定期安全更新報告，PSUSA：定期安全性更新評估。

       因此，EudraVigilance監測有助于早期發(fā)現和及時(shí)評估新的藥物不良反應或已知藥物不良反應的新方面(如其頻率或嚴重程度的變化)。這進(jìn)而導致對處方者和患者的及時(shí)警告和建議，或引入額外的風(fēng)險最小化活動(dòng)。

       （五） 透明度、溝通和培訓

       自2012年起，公眾可通過(guò)www.adrreports.eu上的綜合報告訪(fǎng)問(wèn)匯總的EudraVigilance數據，并在2017年和2018年進(jìn)一步增強了這一功能，以包括額外輸出，如病例列表和病例報告表格。截至2018年底，該網(wǎng)站共提供了2982種活性物質(zhì)信息(其中707種是屬于1114種的集中審批產(chǎn)品（CAPs），而2275種屬于國家審批產(chǎn)品（NAPs）)。2018年，該網(wǎng)站的訪(fǎng)問(wèn)量超過(guò)245萬(wàn)次。

       在歐盟層面，EMA通過(guò)其網(wǎng)站向上市許可持有人（MAHs）通報EudraVigilance的發(fā)展情況。此外，還與業(yè)界代表舉行了兩次會(huì )議，討論新功能帶來(lái)的挑戰和機遇。此外，當局的網(wǎng)站還刊登了兩份通訊，名為《藥物警戒最新消息- QPPV最新消息》，為歐盟藥物警戒受權人員（QPPV）提供有關(guān)歐盟藥物警戒活動(dòng)的最新進(jìn)展，包括相關(guān)項目。

       2018年7月底，EudraVigilance進(jìn)行了更新，以便使用EMA的身份并有訪(fǎng)問(wèn)管理平臺的權限。這一新平臺允許在所有與該系統聯(lián)系的EMA遠程通信系統和服務(wù)中進(jìn)行統一的組織和用戶(hù)管理。這使得用戶(hù)只有一組憑證可以訪(fǎng)問(wèn)EMA服務(wù)，比如EudraVigilance。此外，該系統對注冊過(guò)程進(jìn)行合理化，并使EudraVigilance利益相關(guān)者更有效，因為他們現在可以自行注冊并維護自己的用戶(hù)。由于先前存在的EudraVigilance注冊數據的復雜性，將該平臺應用于EudraVigilance是一項比最初預期更具挑戰性的工作。這導致大批量的EudraVigilance用戶(hù)在遷移的注冊數據清理和協(xié)調時(shí)遇到訪(fǎng)問(wèn)權限問(wèn)題。

       藥物警戒風(fēng)險評估委員會(huì )（PRAC）的議程、會(huì )議記錄和信號建議，包括將產(chǎn)品信息在信號評估后變更的PRAC建議翻譯成所有歐盟官方語(yǔ)言，繼續每月在EMA網(wǎng)站上發(fā)布。這支持了當局工作的透明度和公眾信任，并有利于更好和更快地更新產(chǎn)品信息。

       當局還繼續根據目前的EudraVigilance訪(fǎng)問(wèn)政策，對EudraVigilance提供信息或查閱EudraVigilance文件的請求作出回應。共有28項請求在9個(gè)工作日內得到答復。約40%的請求來(lái)自歐盟監管網(wǎng)絡(luò )，支持對藥物警戒程序的科學(xué)評估。從學(xué)術(shù)界收到的請求有所增加。

       當局舉辦了大量培訓、業(yè)務(wù)及技術(shù)支持活動(dòng)，其中不少活動(dòng)向所有利益相關(guān)方開(kāi)放:

       2次EudraVigilance及信號管理信息日(合共244名代表出席)；

       27次EudraVigilance ICSR提交的培訓課程，469名參與者；

       為來(lái)自17個(gè)國家主管部門(mén)（NCA）的36名專(zhuān)家舉辦了2次EVDAS培訓課程；

       5次XEVMPD培訓，64名用戶(hù)參與；

       153名XEVMPD用戶(hù)通過(guò)專(zhuān)用的電子學(xué)習平臺接受培訓，；

       分別為國家主管部門(mén)（NCA）及上市許可持有人（MAHs）舉辦了11及14個(gè)網(wǎng)絡(luò )研討會(huì )，以協(xié)助解決運作及技術(shù)上的問(wèn)題，并為上市許可持有人（MAHs）舉辦了5個(gè)額外的信號管理網(wǎng)絡(luò )研討會(huì )，

       為所有利益相關(guān)方提供在線(xiàn)電子學(xué)習服務(wù)，并通過(guò)歐盟網(wǎng)絡(luò )培訓中心提供歐盟網(wǎng)絡(luò )培訓。

       （六） 結語(yǔ)

       EudraVigilance繼續是歐洲藥物安全監測的核心支柱，這從歐洲經(jīng)濟區在2018年前所未有地收到100多萬(wàn)份藥品不良反應報告就可以說(shuō)明這一點(diǎn)。EudraVigilance目前擁有超過(guò)1450萬(wàn)份ADR報告，是世界上同類(lèi)數據庫中的數據庫之一，被EMA、EU NCAs和MAHs使用。EudraVigilance向世衛組織數據庫轉發(fā)了100多萬(wàn)份藥品不良反應，也為全球監測作出了重大貢獻。

       前幾年對數據庫實(shí)施的重大改進(jìn)現已在日常運作中，改進(jìn)了信號檢測和風(fēng)險監測、藥物警戒活動(dòng)性能以及歐盟網(wǎng)絡(luò )的藥品的識別。因此，EudraVigilance的運作大大有助于保護公共衛生和減少與使用藥物有關(guān)的風(fēng)險。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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