近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上刊登了一篇重磅論文。由哈佛大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)銜的一支科研團隊發(fā)現，西蘭花等十字花科植物中的一種天然分子，真的可以抑制腫瘤生長(cháng)！
我們知道，癌癥的發(fā)病有很多種原因，其中很多病例的背后是基因突變。如果致癌基因發(fā)生突變，變得過(guò)于活躍，就會(huì )驅動(dòng)癌癥的發(fā)生。同理，如果抑癌基因發(fā)生突變，失去功能，也一樣會(huì )促進(jìn)癌癥的發(fā)展。
在諸多抑癌基因中，PTEN是人類(lèi)癌癥里最常發(fā)生突變的基因之一。一旦它的功能受到影響，就會(huì )損害人體的抑癌能力。先前的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)：人們發(fā)現，在癌細胞里，PTEN蛋白水平有著(zhù)明顯降低。這也從側面說(shuō)明，這種抑癌基因的確和癌細胞水火不容。
那么問(wèn)題來(lái)了。如果我們能重塑PTEN的正常水平，是否就能釋放它的抑癌活性，從而預防癌癥發(fā)生？
為了回答這個(gè)問(wèn)題，我們首先要知道為啥癌細胞里的PTEN活性會(huì )出現降低。在小鼠模型和人類(lèi)細胞中，科學(xué)家們做了一系列的實(shí)驗。通過(guò)免疫沉淀和質(zhì)譜分析，他們發(fā)現一種叫做WWP1的E3泛素連接酶會(huì )與PTEN蛋白直接結合。而通過(guò)給PTEN蛋白添加泛素，WWP1能夠阻礙PTEN的雙聚化和膜定位，從而影響它的抑癌功能。
有趣的是，WWP1在包括前列腺癌、乳腺癌、以及肝癌等多種癌癥里，都會(huì )出現過(guò)表達的現象。這也再次證實(shí)它在癌癥發(fā)病中扮演了重要的角色。
順著(zhù)這個(gè)發(fā)現，科學(xué)家們很自然地想到，如果能抑制WWP1的功能，或許就能解放PTEN，讓它重新恢復對癌癥的抑制。通過(guò)分析WWP1的結構，并輔以模擬計算，科學(xué)家們發(fā)現一種叫做“吲哚-3-甲醇”（indole-3-carbinol，I3C）的天然化合物能有效抑制WWP1的功能，而I3C在西蘭花等十字花科植物中非常普遍。
“我們發(fā)現了一個(gè)驅動(dòng)癌癥發(fā)展的重要成員，”本研究的通訊作者，哈佛醫學(xué)院的Pier Paolo Pandolfi教授說(shuō)道：“而這個(gè)酶能夠被西蘭花和其他十字花科中的一種天然化合物所抑制。”
當然，計算模擬的結果并不能當作最終結論。這種化合物能否抑制腫瘤生長(cháng)，還需要通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗來(lái)證實(shí)。于是，研究人員們選用了一種過(guò)量表達MYC的小鼠模型作為實(shí)驗對象——基因調控網(wǎng)絡(luò )的分析結果表明，過(guò)量表達MYC，就會(huì )在小鼠體內帶來(lái)大量WWP1，從而損害抑癌能力，誘發(fā)癌癥的發(fā)生。
而I3C的治療，真的可以抑制癌癥！在這些小鼠模型中，只需接受一個(gè)月的I3C治療，就能顯著(zhù)縮小腫瘤的體積。而生化實(shí)驗也表明，I3C可以抑制WWP1對PTEN的泛素化修飾，從而讓PTEN回到它應出現的部位，實(shí)行它應有的抑癌功能。
這些結果也再次表明，在西蘭花等十字花科植物中常見(jiàn)的I3C，能夠以研究人員們所預期的方式，恢復PTEN的抑癌功能。
這項研究在發(fā)表后，引來(lái)了許多關(guān)注。而《科學(xué)》雜志也特地為其撰寫(xiě)專(zhuān)題報道，介紹這一發(fā)現的潛在應用價(jià)值。
當然，我們也需要強調，“來(lái)源于西蘭花的分子”能夠抑制癌癥，并不代表“吃西蘭花”就能預防癌癥。本研究的第一作者Yu-Ru Lee博士也指出，如果要按等量換算，要達到潛在的抗癌效果，每天大概要生食將近6斤十字花科的蔬菜，這顯然并不現實(shí)。
也正如Pandolfi教授所言，這一研究的意義，不在于“多吃西蘭花”，而在于揭示了一條重要的信號通路，且提供了一個(gè)被證實(shí)的抗癌靶點(diǎn)。在這些發(fā)現下，我們有望開(kāi)發(fā)出更有效，更專(zhuān)一的WWP1抑制劑，帶來(lái)能真正抑制癌癥的藥物！
參考資料：
[1] Yu-Ru Lee et al., (2019), Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway, Science, DOI: 10.1126/science.aau0159
[2] Ramon Parsons, (2019), Restoring tumor suppression, DOI: 10.1126/science.aax5526
[3] Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor, Retrieved May 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/bidm-ncf050919.php
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