免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物已經(jīng)獲得FDA的上市批準，主要為PD-1單抗和CTLA-4單抗類(lèi)藥物，可以用于多種癌癥的治療。近年來(lái)，為了獲得更好的療效，研究人員嘗試將兩種藥物聯(lián)合使用。結果顯示，聯(lián)合使用在多種腫瘤的治療上都表現出了良好的療效。但是，隨之而來(lái)的是兩種藥物聯(lián)用引起的嚴重不良反應。所以，在保證抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法療效的基礎上，怎樣降低不良反應成為了目前研究的熱點(diǎn)。
在近期的一項研究中，研究人員采用了一種新穎的治療方案。結果表明，腫瘤壞死因子TNF阻斷可改善抗PD-1單克隆抗體和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性，且不會(huì )減弱甚至能提高雙聯(lián)療法的作用。
TNF可以介導炎癥，誘導腫瘤細胞的破壞，激活免疫系統細胞，在免疫治療中具有阻斷作用。在本次研究中，構建了結腸炎疾病小鼠模型，將抗PD-1和抗CTLA-4的單克隆抗體聯(lián)合治療小鼠，會(huì )導致體重減輕、大腸壁增厚和結腸炎癥惡化。TNF阻斷是治療結腸炎的推薦方法，因此在實(shí)驗中預防性施用TNF單克隆抗體明顯改善聯(lián)合治療的結腸炎惡化。
接著(zhù)，研究人員對MC38或B16小鼠腫瘤模型進(jìn)行研究，發(fā)現進(jìn)行預防性的TNF阻斷，可以增強抗PD-1和抗CTLA-4雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。同時(shí)在腫瘤模型中進(jìn)行DSS誘導的腸炎模擬治療不良反應，發(fā)現預防性TNF阻斷也可以提高雙聯(lián)療法的抗腫瘤作用。
為了清楚預防性TNF阻斷的機制，研究人員通過(guò)對CD8 + T細胞的耗竭表型進(jìn)行分析，發(fā)現TNF阻斷能夠進(jìn)一步增強抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的腫瘤特異性CD8+T細胞向腫瘤微環(huán)境和引流淋巴結中的浸潤。通過(guò)對T細胞活化誘導的細胞死亡（AICD）的研究以及用抗CD3和抗CD28單克隆抗體AICD流式細胞檢測結果分析，發(fā)現TNF的阻斷也減緩了T細胞激活誘導的細胞死亡。
研究人員為了進(jìn)一步揭示該研究的應用價(jià)值，構建了一個(gè)移植物抗宿主疾病模型。在發(fā)生嚴重的多器官自身免疫炎癥的小鼠中，聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體，會(huì )加重自身的免疫炎癥，而進(jìn)行TNF阻斷可以顯著(zhù)減輕抗PD-1和抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合使用引起的炎癥。在該小鼠中接種HT29結腸癌細胞，聯(lián)合治療可以在一定程度上控制腫瘤的進(jìn)展，同時(shí)進(jìn)行TNF預防性阻斷，可以明顯減緩移植物抗宿主反應引起的肝炎和腸炎，但并不會(huì )減弱雙聯(lián)療法的抗腫瘤治療效應。
這一研究結果，雖然僅在小鼠模型上進(jìn)行了研究，但是為臨床上聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了可行的策略。如果能夠在臨床上取得類(lèi)似的治療效果，那將會(huì )改變癌癥的治療模式，為全球病患帶來(lái)療效更好、副作用更少的免疫療法。
在本次研究中，利用流式細胞檢測技術(shù)，對CD8+ T細胞進(jìn)行分析，提供直觀(guān)明了的實(shí)驗結果，使得研究結果更有說(shuō)服力。北京義翹神州為了讓大家對流式細胞術(shù)有更多的了解，特別舉辦了一次免費的在線(xiàn)分享課堂，屆時(shí)將會(huì )講解有關(guān)流式細胞術(shù)的實(shí)驗設計、數據分析方法，在檢測中遇到的一些常見(jiàn)問(wèn)題和解決方案，以及在癌癥研究中的應用案例。
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