新聞事件
默沙東宣布將以10.5億首付、11.5億里程金收購Peloton Therapeutics。Peloton于8年前成立，此前共融資3億美元、并原計劃明天以募資1.5億IPO，此收購前該公司估值7.5億美元。Peloton的核心資產(chǎn)是一個(gè)小分子HIF-2alpha抑制劑PT2977，將在今年開(kāi)始腎癌三期臨床。這個(gè)產(chǎn)品也在一個(gè)叫做VHL疾病罕見(jiàn)病二期臨床正在進(jìn)行，也將開(kāi)發(fā)用于GBM腦瘤。
藥源解析
HIF是個(gè)應對缺氧壓力的轉錄因子。其中alpha片段在正常供養環(huán)境下濃度較低，因為這個(gè)蛋白被羥基化后被E3鏈接酶識別被泛素系統快速降解。在缺氧環(huán)境下降解速度下降，導致HIF功能增加、令很多蛋白表達增加。這個(gè)調控機制在部分腫瘤被劫持用于增加微血管生成、促進(jìn)細胞增生、分化。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個(gè)叫做VHL的E3鏈接酶、導致HIF降解失控。一個(gè)叫做VHL疾病的罕見(jiàn)病患者天生缺失部分VHL功能，腎癌風(fēng)險高于正常人群。但是HIF2生物過(guò)程復雜，在其它腫瘤的功能可能相反，甚至在同一腫瘤如肺癌過(guò)高、過(guò)低表達HIF2都促進(jìn)腫瘤增長(cháng)。HIF2還有一個(gè)同源蛋白叫HIF1，也可能有部分相反功能、但二者結構很相似，令選擇性十分重要。
轉錄因子通常被列為難成藥靶點(diǎn)，PT2977系列化合物通過(guò)別構結合阻斷HIF2的二聚而抑制其功能，據說(shuō)對HIF1功能無(wú)影響。目前為止PT2977只在幾十位左右腎癌患者使用過(guò)，去年公布的數據顯示在當時(shí)已有數據的55位晚期RCC患者該藥物作為末線(xiàn)單方產(chǎn)生24%部分應答率，另有54%穩定疾病。Peloton準備根據這個(gè)不算太好的結果開(kāi)始單方三期臨床，有些專(zhuān)家認為這個(gè)風(fēng)險很大?，F在有了默沙東的支持，與Keytruda的組合療法機會(huì )要大很多。PT2977在罕見(jiàn)病VHL疾病的二期臨床已招募滿(mǎn)60位患者，這個(gè)沒(méi)有對照的單臂試驗結果明年上半年可揭曉。如果應答率足夠高可能會(huì )通過(guò)加速審批通道上市，先占領(lǐng)一塊高地。
默沙東的腫瘤業(yè)務(wù)顯然以Keytruda為核心。隨著(zhù)第一波免疫療法新機理的全面敗退和K藥/化療組合在NSCLC、K藥/TKI組合在RCC的成功，尋找IO機理以外的組合伙伴顯得越來(lái)越重要。另外雖然PD-1藥物因為較高應答率獲得不少實(shí)體瘤的加速審批標簽，但在三期臨床與標準療法的斗對頭比較中頻繁失利。RCC是少數PD-1藥物組合優(yōu)勢較大的主要實(shí)體瘤、幾個(gè)主要PD-1組合都在一線(xiàn)擊敗標準療法索坦，這令RCC成為NSCLC之后又一個(gè)PD-1藥物兵家必爭之地。默沙東在NSCLC已經(jīng)占有絕對優(yōu)勢，但RCC現在是群雄割據狀態(tài)。 Exelixis的MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx、施貴寶的Opdivo/Yervoy組合、輝瑞與德國默克的Inlyta/Bavencio組合都已經(jīng)上市或即將上市用于一線(xiàn)RCC，而這個(gè)人群默沙東K藥/TKI組合雖然現在看療效但組合伙伴Inlyta是輝瑞藥物、所以銷(xiāo)售不能獨吞。羅氏的Tecentriq/阿瓦斯汀組合雖然達到PFS終點(diǎn)，但與獨立機構測量數據差距很大已經(jīng)放棄申請上市。
默沙東一向以自身造血功能為榮，除了先靈葆雅沒(méi)有過(guò)大型收購。最近消費開(kāi)始增加但也多是這種所謂的補貼型收購，即填補產(chǎn)品線(xiàn)小漏洞的50億左右收購。IO的主要競爭對手施貴寶則勇猛很多，最近以740億收購新基是史上并購之一，此前36億獲得NKTR214的1/3權益、12.5億收購Flexus當時(shí)還在臨床前的IDO抑制劑都是同類(lèi)交易中的大手筆。在RCC的合作伙伴輝瑞更是動(dòng)不動(dòng)就要買(mǎi)條高鐵的收購狂人，以至于2016年1600億收購艾爾健失敗后至今尚無(wú)大動(dòng)作令業(yè)界都有點(diǎn)無(wú)所適從。不過(guò)大型并購對研發(fā)干擾很大，還是這種需要啥買(mǎi)啥的消費比較健康。
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