靜脈血栓栓塞癥(VTE)，深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)，是癌癥、心臟病等疾病的主要并發(fā)癥，在各種癌癥患者中的發(fā)病率為4%~20%，可直接導致患者死亡。因此，很多疾病患者需要使用恰當的抗凝血劑開(kāi)防治靜脈血栓栓塞癥(VTE)。近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了輝瑞公司旗下的抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)用于兒童靜脈血栓栓塞癥(VTE)的防治。值得一提的是，這是FDA批準的首個(gè)用于兒童的抗凝血劑。對于即將到來(lái)的六一兒童節，這無(wú)疑是一劑興奮劑。
圖一 FDA批準首個(gè)兒童抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)
FDA官員指出：很多患有癌癥或先天性心臟病的兒童都存在靜脈血栓栓塞癥(VTE)風(fēng)險，而相應的應對治療卻遠未滿(mǎn)足需求，正是出于此，FDA批準了輝瑞公司旗下的抗凝血劑Dalteparin (Fragmin)。
Dalteparin (Fragmin)是一種低分子量的肝素，1985年最初在德國獲批，此后，又相繼在意大利、日本、美國、加拿大以及我國等多國獲批上市，但針對人群均為成人。
此次Dalteparin (Fragmin) 獲批用于兒童患者，是基于最近臨床研究的積極數據。在臨床研究中，研究人員選取了38例有深靜脈血栓形成（DVT）和（或）肺栓塞（PE）的兒童患者，根據其年齡和體重決定開(kāi)始劑量，進(jìn)行Dalteparin (Fragmin)治療3個(gè)月。結果顯示，21名患者獲得了改善，未有患者出現靜脈血栓栓塞癥(VTE)進(jìn)展，僅有1名患者出現復發(fā)。這一數據顯示了Dalteparin (Fragmin)用于兒童患者抗凝血治療的顯著(zhù)療效。
當然，FDA方面也指出，Dalteparin (Fragmin)仍存在出血、血小板減少、血腫、注射部位疼痛以及肝酶的短暫升高等多種副作用。因此，在使用該藥物進(jìn)行抗凝血防治時(shí)，應當對患者進(jìn)行密切監測關(guān)注，防治意外發(fā)生。
在我國，Dalteparin (Fragmin)也擁有廣泛的市場(chǎng)，我國很多藥企也一直在對該藥物進(jìn)行相應開(kāi)發(fā)，包括制備工藝。筆者檢索了該藥物在我國的專(zhuān)利布局，我國自主發(fā)布的專(zhuān)利有兩項，分別是CN102558393和CN104188902。
其中，CN102558393是關(guān)于Dalteparin (達肝素鈉)的制備工藝。在該工藝中，研究人員通過(guò)制備肝素鈉溶液、制備肝素降解液、制備還原液體、制備粗品、精制、凍干等步驟順利制得了Dalteparin (達肝素鈉)。
圖二 Dalteparin (達肝素鈉)的制備工藝比較
如圖二所示，該專(zhuān)利工藝具有原料來(lái)源豐富、產(chǎn)量高、質(zhì)量穩定可靠、純度高、成本低、工藝簡(jiǎn)單、操作方便、無(wú)三廢排放等多種優(yōu)點(diǎn)，且制備得Dalteparin (達肝素鈉)具有抗凝活性增強、有效成分含量增多、分子量分布更均一、穩定性高、純度高、無(wú)菌水平高等優(yōu)點(diǎn)。并且，研究人員使用該工藝實(shí)現了單批次27Kg的生產(chǎn)。
而CN104188902是關(guān)于Dalteparin (達肝素鈉)注射液的生產(chǎn)工藝。工藝過(guò)程包括：1）將Dalteparin (達肝素鈉)原料藥溶解于注射用水中，攪拌使藥液溶清；2）在溶清后的藥液中加入。0.08~0.15%w/w的活性炭，攪拌不低于25 min，過(guò)濾，調節PH在5.0~7.5之間；3）過(guò)濾除菌、罐裝，得到Dalteparin (達肝素鈉)注射液。
圖三 Dalteparin (達肝素鈉)注射液檢測
研究人員指出，該生產(chǎn)工藝可有效去除Dalteparin (達肝素鈉)注射液中的脂類(lèi)雜質(zhì)，而產(chǎn)品的活性未有明顯損失。使用該專(zhuān)利方法生產(chǎn)的Dalteparin (達肝素鈉)穩定性高，高-低活性濃度的注射液在3個(gè)月的加速實(shí)驗中，其活性、顏色均仍符合標準，由于現有報道工藝。
總而言之，Dalteparin (達肝素鈉)具有廣泛的市場(chǎng)，且還在增大。此次獲批用于兒童抗凝血，是其適應人群的進(jìn)一步擴大，作為首個(gè)兒童靜脈血栓栓塞癥(VTE)藥物，之前已經(jīng)很優(yōu)秀了，未來(lái)更可期！
參考資料：
1. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-anticoagulant-blood-thinner-pediatric-patients-treat-potentially-life-threatening；
2.一種達肝素鈉制備工藝，CN102558393；
3.一種高穩定性達肝素鈉注射液的生產(chǎn)工藝，CN104188902。
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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