2018年初，諾華以87億美元收購了總部位于美國伊利諾斯州的AveXis，獲得了其最先進(jìn)的基因療法Zolgensma?(onasemnogene abeparvoveci -xioi; AVXS-101)。同年12月，諾華宣布美國FDA已受理Zolgensma針對1型SMA的生物制劑許可申請(BLA)。

       當地時(shí)間5月24日，諾華制藥公司旗下AveXis宣布，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準Zolgensma?(onasemnogene abeparvovecv-xioi)用于治療2歲以下脊髓性肌萎縮癥(SMA)患兒，患者存活運動(dòng)神經(jīng)元1 (SMN1)基因存在雙等位基因突變。

       Zolgensma旨在通過(guò)提供人類(lèi)SMN基因的功能副本，通過(guò)單次靜脈注射(IV)持續的SMN蛋白表達來(lái)阻止疾病的進(jìn)展，從而解決SMA的遺傳根源。值得注意的是，Zolgensma是FDA批準的第一個(gè)也是唯一一個(gè)治療SMA的基因療法，包括那些診斷為未出現癥狀的患者。

       諾華首席執行官Vas Narasimhan表示:“Zolgensma的批準證明了基因療法在重塑脊髓性肌萎縮等危及生命的遺傳病治療方面可以產(chǎn)生革命性的影響。我們相信，Zolgensma可以為受這種毀滅性疾病影響的兒童和家庭創(chuàng )造一生的機會(huì )。”

       AveXis總裁Dave Lennon表示:“我們感謝那些堅持不懈的研究人員、合作伙伴和家庭，他們參與了Zolgensma的臨床試驗，幫助我們實(shí)現了這一不可思議的里程碑。我們很自豪能將這種一次性的基因療法帶給患有SMA的兒童患者，并繼續致力于推進(jìn)Zolgensma背后的科學(xué)，以改造SMA以及其他罕見(jiàn)的基因疾病。”

       脊髓性肌萎縮癥(SMA)

       脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種表現為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。該疾病發(fā)病率在1/8000至1/11000之間。從發(fā)病機制來(lái)看，該疾病是由SMN1基因突變引起的，該突變阻斷了運動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白(SMN)的產(chǎn)生，而SMN蛋白是大腦向肌肉傳遞運動(dòng)信號所必需的蛋白?；颊卟粌H表現為肌肉無(wú)力和消瘦，通常還存在運動(dòng)、呼吸和吞咽障礙等。

       除了SMN1基因外，人體內還有與之類(lèi)似的SMN2基因。SMN2產(chǎn)生的SMN蛋白大部分是無(wú)功能的，不能彌補SMN1突變引起的SMN蛋白缺陷。但慶幸的是，SMN2基因產(chǎn)生的功能性蛋白，可以延緩該疾病病情的發(fā)生并減輕疾病癥狀。因此，作用SMN2基因可以起到延緩疾病進(jìn)展的目的。

       該疾病按發(fā)病年齡和嚴重程度可以分為4類(lèi)。最常見(jiàn)的是1型，也是嚴重程度的一類(lèi)。在出生后幾個(gè)月內就明顯可見(jiàn)，極易導致兒童早期呼吸衰竭死亡；2型發(fā)病年齡在6到12個(gè)月之間，患者可能活到20或30歲；3型(年齡較大的兒童)和4型(成人)的患者通常有正常的預期壽命。

       顛覆疾病自然史

       Zolgensma，最初由位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫院(NCH)的實(shí)驗室開(kāi)發(fā)，使用了非復制型腺相關(guān)病毒9 (scAAV9)作為人SMN基因功能性拷貝的遞送載體。

       此次批準是基于正在進(jìn)行的第3階段STR1VE試驗和已經(jīng)完成的第1階段START試驗的數據，試驗評估Zolgensma一次性靜脈輸注對6個(gè)月以下、出現SMA癥狀的1型SMA患者的有效性和安全性。STR1VE試驗的患者有1或2個(gè)SMN2備用基因拷貝，START試驗的患者有2個(gè)SMN2備用基因拷貝，并且都具有雙等位基因SMN1基因缺失或點(diǎn)突變。

       第3階段STR1VE試驗數據：

       截至2019年3月8日，在年齡可能已達到10.5個(gè)月或在10.5個(gè)月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活；在年齡可能達到13.6個(gè)月或在13.6個(gè)月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在沒(méi)有永久性通氣的情況下存活。

       未經(jīng)治療的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA嬰兒在分別達到10.5個(gè)月和13.6個(gè)月時(shí)才會(huì )無(wú)事件地存活。中位年齡為14.4個(gè)月。

       如先前所公開(kāi)的，1名患者死于呼吸衰竭，研究者和獨立的數據安全監測委員會(huì )認為這與治療無(wú)關(guān)。該患者在事件發(fā)生前已證實(shí)顯著(zhù)的運動(dòng)改善，輸注后5個(gè)月CHOP-INTEND從基線(xiàn)增加27分。

       費城兒童醫院(Children's Hospital of Philadelphia)嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試(CHOP-INTEND)的評分在基因轉移后一個(gè)月平均提高6.9分，三個(gè)月平均提高11.7分，五個(gè)月平均提高14.3分，反映出運動(dòng)功能較基線(xiàn)有所改善。22名(95%)患者中有21名患者的CHOP-INTEND評分≥40分。

       接受Zolgensma治療的患者繼續實(shí)現運動(dòng)里程碑，包括1名患者可以爬行，1名可以拉起來(lái)站立的患者和11名根據Bayley-III標準可以在沒(méi)有支撐的情況下坐下至少30秒的患者，患有1型SMA的嬰兒在自然史上從未取得過(guò)這樣的成就。11名獲得無(wú)支撐坐下能力的患者(50％)平均年齡為11.9個(gè)月和治療后平均8.2個(gè)月。

       這些數據顯示，Zolgensma提供了前所未有的生存率，這在疾病自然史中從未見(jiàn)過(guò)。 快速運動(dòng)功能改善，通常在給藥后一個(gè)月內;并且，持久的里程碑成就，包括沒(méi)有支持的能力，這是未經(jīng)治療的患者從未實(shí)現的里程碑。STR1VE中的安全性觀(guān)察結果與START試驗中的安全性觀(guān)察結果相當。最常見(jiàn)的不良事件是轉氨酶升高和嘔吐。

       位于俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫院(National Children's Hospital)阿比蓋爾·韋克斯納研究所(Abigail Wexner Research Institute)基因治療中心的首席研究員Jerry Mendell博士說(shuō):“SMA的診斷是毀滅性的，如果不及時(shí)治療，那些患有最嚴重癥狀的嬰兒就會(huì )痛苦地度過(guò)短暫的生命。在這段時(shí)間里，他們無(wú)法抬起頭、坐著(zhù)或翻滾，吞咽和呼吸困難，需要接受24小時(shí)的護理。”

       “在我們對Zolgensma進(jìn)行的START臨床試驗中，所有兒童在研究結束時(shí)都活著(zhù)，許多兒童能夠坐下、翻滾、爬行、玩耍，有些還能走路。這種療效水平，作為一個(gè)單一的，一次性的療法，真的非常了不起，為1型SMA的家庭提供了前所未有的希望。我們現在有4年的試驗數據，證實(shí)了這種基因療法的持久性。“

       終將到來(lái)的商業(yè)化

       Zolgensma將在美國上市，并由諾華公司AveXis銷(xiāo)售。OneGene Program?, AveXis的綜合患者支持項目，提供了一個(gè)專(zhuān)注于每個(gè)家庭在整個(gè)Zolgensma治療過(guò)程中的需求的專(zhuān)業(yè)、個(gè)性化的支持團隊。這包括回答關(guān)于Zolgensma的問(wèn)題，核實(shí)報銷(xiāo)援助，協(xié)調符合條件的患者的財政援助計劃。

       在美國以外的地區，Zolgensma擁有歐洲的PRIME(優(yōu)先藥物)指定，目前正在加速評估程序中進(jìn)行審查，并在日本也有加速的Sakigake指定。在此期間，AveXis已經(jīng)安排根據當地法律法規，通過(guò)與第三方供應商Durbin的合作，將產(chǎn)品推向國際市場(chǎng)，作為其付費管理訪(fǎng)問(wèn)計劃的一部分。

       關(guān)于知識產(chǎn)權方面：AveXis擁有與全國兒童醫院的獨家全球許可，可以為所有類(lèi)型的SMA提供靜脈和鞘內AAV9基因治療；擁有REGENXBIO的獨家全球許可，用于其知識產(chǎn)權組合中的任何重組AAV載體，以應用于人SMA的體內基因治療；與Genethon簽訂的獨家全球許可協(xié)議，允許在體內將AAV9載體導入中樞神經(jīng)系統治療SMA；并與AskBio簽訂非排他性的全球許可協(xié)議，使用其自身互補的DNA技術(shù)治療SMA。

       去年，諾華宣布可能將Zolgensma的價(jià)格定在400萬(wàn)美元左右，盡管?chē)@其提議的價(jià)格存在爭議，但諾華認為這是合理的。Lennon告訴路透社，考慮到照顧1型SMA患者的10年費用，總數最終會(huì )在250萬(wàn)至500萬(wàn)美元之間。理論上如果能挽救生命并消除SMA患者及其家屬可能面臨的下游醫療和社會(huì )成本，那么這筆支出是劃算的。

       現如今，隨著(zhù)高效和潛在治愈性細胞和基因療法的出現，我們正在進(jìn)入醫學(xué)的新時(shí)代，處于醫學(xué)細胞和基因治療革命的開(kāi)端。今天的醫療保健系統大多數為需要長(cháng)期支付的、針對慢性疾病的藥物買(mǎi)單。然而，細胞和基因療法大多是一次性治療，它們的開(kāi)發(fā)、制造、分銷(xiāo)和管理方式與之前的藥物有著(zhù)根本的不同，因此我們需要一種能夠支持其持續發(fā)展并確?；颊攉@取的新模式。

       一個(gè)根本性的挑戰是，如何支付這些療法并將其提供給有需要的患者。面對此問(wèn)題，諾華首席執行官Vas Narasimhan在CNBC評論中說(shuō)，這些一次性療法的價(jià)格應基于價(jià)值的四項關(guān)鍵衡量標準：

       -它們在臨床和生活質(zhì)量方面為患者提供的改善

       -它們?yōu)獒t療保健系統和社會(huì )帶來(lái)更普遍的好處

       他表示，行業(yè)在這種衡量方法上存在分歧。這是因為對于那些沒(méi)有真正創(chuàng )新記錄或僅專(zhuān)注于為患者提供漸進(jìn)式改進(jìn)的公司而言，基于價(jià)值的模型會(huì )產(chǎn)生額外的風(fēng)險。然而，為了繼續推動(dòng)有希望的療法的進(jìn)步，我們需要確保鼓勵為患者和整個(gè)社會(huì )提供福利。

       據Cortellis預測，Zolgensma今年的銷(xiāo)售額將達到449億美金，2021年增至14.7億美金，2023年將突破20.9億美金。

       現在，這款明星基因療法、諾華預計的重磅炸 彈終于獲批！價(jià)格也將在不久之后公布，醫麥客將持續關(guān)注。

       參考出處：

       http://investors.avexis.com/phoenix.zhtml?c=254285&p=irol-newsArticle&ID=2399684&utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=AveXis&utm_content=post1

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