肺癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥，也是導致癌癥死亡的首要原因。在中國，它是目前發(fā)病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤。肺癌可大致分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）兩類(lèi)。NSCLC患者占肺癌患者總數的80-85%。過(guò)去10年里，創(chuàng )新靶向療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法顯著(zhù)改善了NSCLC患者的預后。默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda也已經(jīng)獲得批準成為治療特定NSCLC患者的一線(xiàn)療法。
然而，并不是所有肺癌患者都能夠從這些創(chuàng )新療法中獲益，例如攜帶ROS1或EGFR基因突變的NSCLC患者對PD-1抑制劑的反應并不明顯。對于他們來(lái)說(shuō)，靶向特定基因突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）往往是更好的治療選擇。然而這些患者雖然最初對TKI敏感，但是在接受治療后一年內就可能對療法產(chǎn)生抗性。這時(shí)，他們的治療選擇非常有限。
6月1日在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，針對難治性NSCLC，兩家生物醫藥公司分別公布了創(chuàng )新在研療法的可喜臨床結果，下面讓我們來(lái)看一看這兩項研究的詳細內容。
第一三共創(chuàng )新抗體偶聯(lián)藥物初步臨床結果積極
6月1日，第一三共（Daiichi Sankyo）在A(yíng)SCO年會(huì )上公布了名為U3-1402的靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在治療NSCLC患者時(shí)的早期臨床結果。這些患者攜帶EGFR基因突變，并且對TKI產(chǎn)生抗性。試驗結果表明，U3-1402在表現出良好的安全性同時(shí)，在所有能夠進(jìn)行療效評估的患者中，導致腫瘤縮小。
HER3是人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體家族中的一員，HER3的表達與癌癥轉移加快和NSCLC患者生存期降低相關(guān)。HER3可能在高達75%的NSCLC患者中表達，因此它也成為治療NSCLC的潛在靶點(diǎn)。然而，目前沒(méi)有任何靶向HER3的藥物獲批治療NSCLC或其它癌癥。
U3-1402是第一三共ADC研發(fā)管線(xiàn)中靶向HER3的一款潛在“first-in-class”ADC。使用了第一三共獨有的ADC技術(shù)，將全人源化HER2抗體曲妥珠單抗通過(guò)四肽接頭與一種新型拓撲異構酶1抑制劑連接在一起。這一連接方法能夠在抗體上連接更多細胞毒素，從而可能具有更強殺傷腫瘤的效果。使用同樣技術(shù)開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC trastuzumab deruxtecan在治療HER2+乳腺癌患者中表現出了卓越的療效。
在一項開(kāi)放標簽，全球性1期臨床試驗中，轉移性或無(wú)法切除的NSCLC患者接受了不同劑量的U3-1402的治療。這些患者攜帶EGFR基因突變，并且在接受EGFR TKI療法（包括osimertinib，erlotinib，gefitinib，dacomitinib或afatinib）之后疾病繼續惡化。
初步療效結果表明，在能夠接受評估的16名患者中，所有患者的腫瘤體積都有所減小，中位縮小比例為29%（腫瘤縮小范圍3%-80%）。截至2019年2月25日，16位患者都仍在接受治療。同時(shí)，U3-1402也表現出良好的安全性。
新一代TKI臨床試驗結果積極
Turning Point Therapeutics是一家旨在通過(guò)開(kāi)發(fā)新一代激酶抑制劑，治療對已有激酶抑制劑產(chǎn)生抗性的腫瘤的生物醫藥公司。6月1日，該公司在A(yíng)SCO上公布了新一代酪氨酸激酶抑制劑repotrectinib在治療ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的1/2期臨床試驗中取得的最新結果。
ROS1是一種跨膜的受體酪氨酸激酶，ROS1基因的融合可以導致ROS1激酶持續激活，引發(fā)細胞癌變。ROS1基因融合在NSCLC中發(fā)生比例約為2.6%，也存在于膽管癌、胃癌、卵巢癌中。
Turning Point公司開(kāi)發(fā)的repotrectinib是一種抑制ROS1、TRK和ALK活性的廣譜新一代TKI。它能夠克服多種對其它TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1或NTRK基因融合的多種腫瘤細胞，因而有潛力治療ROS1陽(yáng)性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK陽(yáng)性的實(shí)體瘤。
名為T(mén)RIDENT-1的1/2期臨床試驗結果顯示，對于未接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，repotrectinib達到的總緩解率（ORR）為82%。
對于曾經(jīng)接受過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，repotrectinib的ORR達到32%，如果患者只接受過(guò)1次前期TKI療法，并且使用repotrectinib的劑量大于160 mg/天，他們的ORR提高到55%。
Turning Point的總裁兼首席執行官Athena Countouriotis博士表示：“對于ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者而言，當對TKIs產(chǎn)生抗性時(shí)，他們的治療選擇將會(huì )更加有限。我們期待確定2期臨床試驗的使用劑量，并且計劃在今年下半年開(kāi)始2期試驗的患者注冊。”
我們期待在A(yíng)SCO年會(huì )中能夠看到更多抗癌療法的新突破，為肺癌以及其它癌癥類(lèi)型患者造福。
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