伊農·本-尼利亞（Yinon Ben-Neriah）教授是血液癌癥領(lǐng)域的頂尖學(xué)者。你可能沒(méi)有聽(tīng)說(shuō)過(guò)這名以色列科學(xué)家的名字，但一定知道他的貢獻：早年，他協(xié)助克隆了cAbl基因，并闡明了融合蛋白Bcr-Abl的結構。這也是人類(lèi)最早知道的致癌基因與致癌蛋白之一。與亞歷克斯·列維茨基（Alex Levitzki）教授一道，他們篩選出了首個(gè)有效針對Bcr-Abl融合蛋白的小分子抑制劑。在它的基礎之上，誕生了人類(lèi)抗癌史上的一座豐碑——格列衛（Gleevec）。
在接下來(lái)的30年時(shí)光里，本-尼利亞教授又在血液癌癥領(lǐng)域不斷做出重要發(fā)現。他的團隊找到了癌癥信號通路里的許多關(guān)鍵因子，也發(fā)現了炎癥與癌癥之間的分子關(guān)聯(lián)。去年，在藥明康德等合作伙伴的協(xié)助下，本-尼利亞教授團隊在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上發(fā)表研究，帶來(lái)了一種能夠激活p53蛋白，快速消滅急性骨髓性白血?。ˋML）的潛在新藥。許多媒體報道稱(chēng)，這一發(fā)現是AML患者們40年來(lái)的全新希望！也正是由于在血液癌癥領(lǐng)域的一系列貢獻，本-尼利亞教授在今年6月斬獲有“以色列諾獎”之稱(chēng)的EMET獎。
基因組衛士
上文中提到的p53蛋白素有“基因組衛士”之稱(chēng)。在癌癥相關(guān)生物學(xué)中，它通過(guò)調控細胞周期、控制細胞凋亡、增強基因組穩定性等一系列功能，能夠抑制腫瘤生長(cháng)。據估計，大約一半癌癥中都帶有p53突變，讓其無(wú)法正常工作，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。這些數據彰顯了維持p53功能的重要性。
近年來(lái)，研究人員們還發(fā)現，即便p53蛋白本身沒(méi)有發(fā)生突變，癌細胞也會(huì )想方設法讓它“失活”。比如我們現在知道，一種叫做MDM-2的蛋白質(zhì)，就會(huì )讓p53發(fā)生泛素化，最終導致它的降解。根據公開(kāi)資料顯示，目前至少有14家公司嘗試抑制MDM-2的活性，重塑p53的正常水平，以求抑制癌癥。但在本-尼利亞教授的《細胞》論文之前，成功案例寥寥無(wú)幾。
有趣的是，這原本并非本-尼利亞教授的主攻方向。先前，他的團隊側重研究Wnt信號通路里的CK1α激酶。與GSK3一道，它們能對β-catenin進(jìn)行磷酸化，并將其送往蛋白酶體降解，從而調控Wnt信號通路的活性，防止它過(guò)度活躍，促進(jìn)癌癥發(fā)生。
但科學(xué)探索中總是充滿(mǎn)可喜的意外發(fā)現。在探索中，研究人員們意識到CK1α還與p53的激活有關(guān)：敲除CK1α之后，細胞中會(huì )出現DNA損傷反應，從而激活p53。但細致的研究人員們指出，雖然出現了DNA損傷反應，細胞內的DNA卻檢測不出實(shí)際的損傷。也就是說(shuō)，我們不必傷害到脆弱的DNA，就有望享受p53激活帶來(lái)的抑癌效果。事實(shí)上，抑制CK1α，也的確和腫瘤抑制有著(zhù)相關(guān)性。
神奇的分子
在基礎科學(xué)中，多年以來(lái)，研究人員們一直通過(guò)敲除CK1α來(lái)激活p53的活性。但本-尼利亞教授卻心生好奇——如果使用CK1α小分子抑制劑，會(huì )產(chǎn)生怎樣的效果？他的團隊最初篩選了一些苗頭化合物，但最終效果卻不盡如人意。于是，他與藥明康德的藥物化學(xué)團隊結成合作，通過(guò)一系列迭代設計與測試，優(yōu)化小分子抑制劑的性質(zhì)。
“從苗頭化合物到先導化合物，我們進(jìn)行了20到30輪的優(yōu)化。如今，我們的化合物活性是最初苗頭化合物的1000倍！”本-尼利亞教授說(shuō)道：“這支化學(xué)設計團隊非常靈活，讓這項合作顯得與眾不同。更重要的是，正是通過(guò)這項賦能合作，我們做出了突破性的發(fā)現。”
在評估這些化合物效果的過(guò)程中，本-尼利亞教授觀(guān)察到了一個(gè)完全出乎意料的結果。理論上講，敲除CK1α，已經(jīng)能把這一蛋白的活性降至。然而在使用小分子抑制CK1α后，居然起到了更好的效果！“我們觀(guān)察到p53出現激活/穩定的程度，要遠遠超過(guò)敲除CK1α所能達到的水平。這表明另外一些事情正在發(fā)生。”本-尼利亞教授說(shuō)道。
后續的研究發(fā)現，這些化合物能夠影響MDM-2的功能，這正是它們發(fā)揮神奇功效的秘訣。“我們知道敲除CK1α會(huì )讓p53出現穩定，”本-尼利亞教授解釋道：“但僅敲除CK1α的作用相對有限，因為細胞里依舊存在MDM-2，它會(huì )對p53產(chǎn)生抑制。由于這一負反饋機制，細胞內只有有限的p53能穩定下來(lái)。”同時(shí)抑制CK1α與MDM-2，起到了組合拳的效果。
“事實(shí)上，這些化合物還能抑制與細胞凋亡有關(guān)的其他重要蛋白，”本-尼利亞教授補充道：“MCL-1就是其中之一，它是造血干細胞中最重要的抗細胞凋亡因子。”
基于這些結果，研究人員們推斷，除了抑制CK1α外，這些化合物還在某一層面有“宏觀(guān)調控”的作用。最終的結果也證實(shí)，它們對CDK7/9有著(zhù)高度選擇性，而這些激酶控制了MCL-1等蛋白的表達?？紤]到CK1α與CDK7/9屬于不同的蛋白家族，這一發(fā)現堪稱(chēng)罕見(jiàn)。對于這點(diǎn)，研究人員們自感非常幸運：“我們找到的化合物不僅能增強p53的效果，還能廣泛地靶向許多‘超級增強子’，它們是白血病發(fā)病和免受細胞凋亡的罪魁禍首。”
40年來(lái)的希望
研究人員們指出，這些化合物對CK1α與CDK7/9等激酶有著(zhù)高度活性。為了更好地理解其分子作用機理，藥明康德Crelux團隊協(xié)助提供了來(lái)自結構生物學(xué)的洞見(jiàn)。他們發(fā)現，這一系列化合物能結合CK1α與CDK7/9等激酶的ATP結合位點(diǎn)，并與其中一些殘基形成氫鍵。“這些激酶的晶體學(xué)并不好做，CK1α尤其是個(gè)難點(diǎn)。但這支團隊依然堅持并克服了種種問(wèn)題。”本-尼利亞教授提及Crelux團隊的工作時(shí)說(shuō)道。
闡明機理之后，研究人員們在小鼠的急性骨髓性白血?。ˋML）模型中測試了它們的療效。分析表明，相對正常的骨髓，病變小鼠的骨髓中出現了120個(gè)“超級增強子”。而在這些化合物的治療下，90多個(gè)“超級增強子”的水平出現了顯著(zhù)下降！在這些小鼠模型中，治愈率高達50%。
這一發(fā)現對于白血病的治療有著(zhù)重要意義。研究人員們指出，超過(guò)90%的人類(lèi)白血病病例中，并沒(méi)有出現p53的突變。相反，由于MDM-2等蛋白的過(guò)表達，正常p53的活性也會(huì )被抑制。而通過(guò)抑制這些“超級增強子”，p53的活性可以被調節至，發(fā)揮的抑癌功效。
“與正常細胞不同，白血病細胞非常依賴(lài)于這些‘超級增強子’的活性，”本-尼利亞教授評論道：“在本研究中，我們既能抑制‘超級增強子’的活性，又能促進(jìn)p53的保護功能。這正是這些化合物的神奇所在。”
作為侵襲性的癌癥之一，AML領(lǐng)域已經(jīng)有40年未見(jiàn)顛覆性的藥物問(wèn)世。當本-尼利亞教授團隊的《細胞》論文發(fā)表后，他也收到了無(wú)數病人的來(lái)信，請求試試這些潛在新藥。他們很多都已經(jīng)試遍了其他方案，卻發(fā)現自己無(wú)藥可治。
為了加速這些化合物的研發(fā)進(jìn)程，本-尼利亞教授已將它們許可給了一家名為BioTheryX的生物技術(shù)公司。目前，其領(lǐng)先化合物的1期臨床試驗申請已經(jīng)得到了美國FDA的批準，即將正式開(kāi)展。對于A(yíng)ML，乃至其他p53陽(yáng)性的癌癥，也許我們等來(lái)了40年來(lái)的首道曙光。
點(diǎn)擊下圖，觀(guān)眾預登記成功送20元話(huà)費
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
