2019年6月6日，Vertex宣布與CRISPR達成合作及收購Exonics，旨在將基因編輯技術(shù)應用到DMD的治療。由此，Vertex正式加入DMD研發(fā)圈，與Sarepta、Pfizer和Solid同臺競爭，除此次合作外，本文還簡(jiǎn)述了DMD及其研發(fā)管線(xiàn)，獻給讀者。
Vertex + CRISPR + Exonics，進(jìn)擊DMD領(lǐng)域
根據6月6日的協(xié)議，
1）合作，CRISPR將會(huì )收到1.75億美元的預付款，作為回報，Vertex將獲得其用于開(kāi)發(fā)DMD（杜氏肌營(yíng)養不良癥）和DM1（強直性肌營(yíng)養不良1型）基因療法，而應用到的CRISPR/Cas9技術(shù)、新型內切酶、AAV載體等的全球獨家作用權，且按照DMD和DM1產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)或商業(yè)化程度，CRISPR會(huì )累計收到10億美元的款項；
2）收購，Vertex將以2.45億美元的預付款，以及7.55億美元的DMD和DM1產(chǎn)品的里程碑款項收購Exonics全部股份。
這并非Vertex與CRISPR的首次合作，此前他們曾在鐮刀形紅細胞貧血癥和β-地中海貧血的共同開(kāi)展基于CRISPR的臨床I期試驗。
此次的收購對象，Exonics成立于2017年2月，致力于開(kāi)發(fā)SingleCut CRISPR基因技術(shù)，旨在修復DMD等其他神經(jīng)肌肉疾病的致病基因突變。Exonics還未進(jìn)行臨床試驗，但在DMD犬模型中，SingleCut CRISPR基因技術(shù)將骨骼肌中的抗肌萎縮蛋白恢復至正常水平的92%。
SingleCut CRISPR作用機制
DMD的那些事
杜氏肌營(yíng)養不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一種罕見(jiàn)的慢性肌肉萎縮致死性疾病，平均每5000名男嬰就有1人受到影響。據估計，美國約有1.5萬(wàn)名男孩患有DMD，全世界估計有30萬(wàn)名患者。DMD患者在3-5歲出現相關(guān)癥狀，7-12歲徹底喪失行走能力，20歲左右會(huì )因為心肌、肺肌無(wú)力而死亡。
DMD是X染色體上抗肌萎縮蛋白（dystrophin，約260萬(wàn)個(gè)堿基和多達79個(gè)外顯子）基因突變引起的，最常見(jiàn)和最嚴重的肌營(yíng)養不良癥，患者不能正常表達抗肌萎縮蛋白，其是幫助穩定和保護肌纖維的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。如果沒(méi)有這種"減震器"，細胞會(huì )逐漸退化并且死亡，導致心肌病和呼吸衰竭而過(guò)早死亡。
從致病機理上講，DMD的治療可分為直接和間接療法，直接療法包括：Gene- addition（AAV）、Exon skipping（外顯子跳躍）、Genome editing（CRISPR-Cas9）、Stop codon readthrough和干細胞治療；間接療法包括：Anti-inflammatory compounds（皮質(zhì)激素，prednisone，prednisolone，deflazacort）、抗氧化劑、血管舒張劑和肌肉抑制素抑制劑。
DMD的直接病理（黑線(xiàn)）和間接病理（紅線(xiàn)）
DMD研發(fā)管線(xiàn)，基因療法獨領(lǐng)風(fēng)騷
FDA批準了兩款DMD療法，分別為2016年上市的eteplirsen（exondys 51），針對51號外顯子，可以治療13%的DMD患者，另一款為2017年上市的皮質(zhì)激素Emflaza（deflazacort）。此外，EMA于2014年批準了全球首款DMD終止密碼子療法Ataluren。
在所有致力于開(kāi)發(fā)DMD療法的公司中，Sarepta最為耀眼，Exondys 51已經(jīng)上市，外顯子53跳躍療法golodirsen已經(jīng)遞交NDA審請，外顯子45跳躍療法casimersen正在開(kāi)展III期臨床研究，微型抗肌萎縮蛋白基因療法SRP-9001正在開(kāi)展II期臨床研究等。
Golodirsen將會(huì )在2019年8月收到FDA的上市決定，如果順利上市，再加上2019年年中遞交NDA的casimersen，Sarepta的3款外顯子跳躍療法將包攬近1/3的DMD患者。
Wave Life在研藥物Suvodirsen與獲批的Exondys 51類(lèi)似，作用于51號外顯子，正處于III期臨床中。Nippon Shinyaku處于臨床II期的NS-065與Sarepta的另一款產(chǎn)品golodirsen類(lèi)似，作用于外顯子53。
Edasalonexent是一款小分子藥物，旨在抑制核因子NF-kB蛋白的表達，其造成了DMD患者肌肉損傷和影響肌肉再生，處于臨床III期試驗。
Solid、Pfizer公司研發(fā)的基因替代療法SGT-001和PF-06939926，將人工合成的微型抗肌萎縮蛋白基因遞送至人體內，代替突變的抗肌萎縮蛋白基因發(fā)揮正常的作用，目前分別處于臨床II期和I期研發(fā)中。
Pamrevlumab是FibroGen公司開(kāi)發(fā)的首創(chuàng )抗體，用于抑制結締組織生長(cháng)因子（CTGF）的活性，正在進(jìn)行臨床II期研究，此前曾被FDA授予治療特發(fā)性肺纖維化快速通道資格。Roche/Bristol-Myers Squibb開(kāi)發(fā)的RG6206針對肌肉生長(cháng)抑制素，具有異曲同工之妙，目前已進(jìn)入臨床III期。
DMD產(chǎn)品的研發(fā)如火如荼的進(jìn)行著(zhù)，可以看出臨床研究中，基因療法占據了半壁江山，期待2019年8月又一款基因療法面向DMD患者。
參考來(lái)源：
1.Vertex's second transformation: Duchenne time；
2.Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy；
3.Exonics官網(wǎng)。
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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