6月16日，復星醫藥發(fā)布公告稱(chēng)其控股子公司復星弘創(chuàng )收到FDA關(guān)于 ORIN1001（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“該新藥”）用于治療復發(fā)性、難治性、轉移性乳腺癌（包括三陰乳腺癌）獲得 Fast Track Development Program（即快速通道審評）認證的函。
ORIN1001獲得快速通道資格，這對于復星醫藥腫瘤藥物開(kāi)發(fā)是一個(gè)值得慶祝的里程碑事件。ORIN1001為first-in-class，靶向新酶型靶點(diǎn)，雖尚未批露藥物的作用機制，但是筆者推測該藥物為IRE?1α抑制劑。
本文將重點(diǎn)放在復星弘創(chuàng )的一篇化合物專(zhuān)利CN107082770B上，主要簡(jiǎn)述靶點(diǎn)IRE?1α。
一．ORIN1001開(kāi)發(fā)取得里程碑進(jìn)展
公告稱(chēng)，ORIN1001是具有新酶型靶點(diǎn)、新作用機制和新化學(xué)結構類(lèi)型的首創(chuàng )（First-in-Class）小分子藥物，用于治療晚期實(shí)體瘤，其第一個(gè)探索中的適應癥為復發(fā)性、難治性、轉移性乳腺癌，于美國處于臨床 I 期試驗中。
截至 2019 年 5 月，針對該新藥已累計研發(fā)投入人民幣約 4547萬(wàn)元（未經(jīng)審計）。
二．IRE?1α抑制劑：廣泛的醫療用途
復星弘創(chuàng )擁有一個(gè)化合物專(zhuān)利，即CN107082770B。
發(fā)明名稱(chēng)：IRE-1α抑制劑
摘要：本發(fā)明提供了直接抑制體外IRE-1α活性的化合物、前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽。此類(lèi)化合物和前藥可用于治療與未折疊蛋白質(zhì)應答相關(guān)或與調節IRE1-依賴(lài)性衰解(RIDD)相關(guān)的疾病并且可用作單一藥劑或用于組合治療中。
專(zhuān)利權利要求中可以看出，IRE-1α抑制劑具有廣泛的醫療用途，可用于B細胞自身免疫疾病、實(shí)體瘤、血液癌癥、被膜病毒感染、神經(jīng)病癥和涉及胰島素超量產(chǎn)生或炎癥的病癥。
其中，所述實(shí)體瘤為乳腺腫瘤、骨腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫 瘤、腎上腺腫瘤、膽管腫瘤、膀胱腫瘤、支氣管腫瘤、神經(jīng)組織腫瘤、膽囊腫瘤、胃腫瘤、唾液 腺腫瘤、食道腫瘤、小腸腫瘤、子宮頸腫瘤、結腸腫瘤、直腸腫瘤、肝腫瘤、卵巢腫瘤、胰 腺腫 瘤、垂體腺瘤或分泌腺瘤。
三．IRE-1α：病態(tài)細胞應激反應關(guān)鍵酶
內質(zhì)網(wǎng)在細胞生理功能中發(fā)揮重要作用，涉及蛋白質(zhì)的合成、轉運及再分布以及蛋白質(zhì)的正確折疊，當異常蛋白質(zhì)在內質(zhì)網(wǎng)大量積聚會(huì )使內質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導致內質(zhì)網(wǎng)應激。該過(guò)程涉及3個(gè)重要的跨膜蛋白，分別是：
活化轉錄因子6 (activating transcription factor 6, ATF6)；
雙鏈RNA 依賴(lài)的蛋白激酶樣內質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like ER kinase, PERK)；
需肌醇酶1 (inositol requirement 1, IRE1)。
細胞內質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊應激引發(fā)稱(chēng)為未折疊蛋白質(zhì)應答或UPR的信號轉導級聯(lián)反應。需肌醇酶1(IRE-1α)是一種關(guān)鍵酶，其通過(guò)增強分子伴侶活性來(lái)減輕蛋白質(zhì)折疊應激，并因而保護細胞免遭應激誘導的凋亡。IRE-1α的抑制劑至少可用于治療B細胞自身免疫疾病、某些癌癥和一些病毒感染。
目前，尚無(wú)IRE-1α抑制劑類(lèi)藥物獲批上市，IRE-1α屬新靶點(diǎn)，仍處于開(kāi)發(fā)早期，尚無(wú)可供分析的臨床數據，IRE-1α抑制劑需持續關(guān)注。關(guān)于IRE-1α更多信息可以查看專(zhuān)利CN107082770B，同時(shí)筆者推薦以下文獻，僅供意向于該領(lǐng)域的研究者參考。
文獻1：IRE1α Kinase Activation Modes Control Alternate Endoribonuclease Outputs to Determine Divergent Cell Fates
文獻2：IRE1α is an endogenous substrate of endoplasmic-reticulum-associated degradation
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