2018年11月，皮膚癌患者Rich Lenihan在接受了第三輪免疫療法治療后開(kāi)始感到疲倦和虛弱。

       他不停地小便，再多的水也不能解渴；血檢顯示，血糖水平高得驚人。

       原來(lái)，62歲的Lenihan患上了一種類(lèi)似于1型糖尿病的疾病。這是由新型抗癌藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的一種罕見(jiàn)并發(fā)癥。

       余生，Lenihan都需要用胰島素注射來(lái)控制血糖。

       79歲的食道癌患者Jaime Vidal與Lenihan的遭遇一樣，在接受Opdivo治療后患上了1型糖尿病。

       不同于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的其它不良反應，患胰島素依賴(lài)型糖尿病的患者必須小心、持續地跟蹤自己的血糖水平，稍有不慎，就會(huì )有昏迷的風(fēng)險。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證明可有效治療多種惡性腫瘤，但這種革命性的抗癌療法也有著(zhù)獨特的**作用——免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverseevents, irAEs)。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，大約1%的人有同樣不可逆的副作用。更糟的是，腫瘤學(xué)家們幾乎不知道原因。

       早期的分析顯示，胰島素依賴(lài)型糖尿病的的新發(fā)發(fā)生率為0.2%-1.0%，但隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應用越來(lái)越廣泛，這類(lèi)irAEs出現的頻率也越來(lái)越高。

       為了更好的理解免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病，2018年12月，發(fā)表在Diabetes Care 上的一篇論文中[1]，來(lái)自美國范德堡大學(xué)等機構的科學(xué)家們分析了世界衛生組織全球個(gè)體病例安全報告數據庫VigiBase，檢測到了283例于2014年至2018年4月期間在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后新發(fā)的糖尿病。一半的病例表現為糖尿病酮癥酸中毒。

       分析顯示，在所調查的時(shí)間段內，被報道的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病顯著(zhù)增加，其中，2017年報道了超過(guò)50%的病例。

       糖尿病發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑首次治療后5-790天，中位時(shí)間為116天。在54例免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用時(shí)間和糖尿病發(fā)生時(shí)間可用于分析的患者中，69%的患者發(fā)生糖尿病是在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中或停藥1個(gè)月內；22%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥1-3個(gè)月內；9%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥3個(gè)月后；從免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥到糖尿病發(fā)生最長(cháng)的間隔時(shí)間為247天。在21%的病例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病還與≥1種其它irAEs有關(guān)；在8.5%的病例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病與另一種內分泌irAEs有關(guān)（表1）。

       大多數免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病病例發(fā)生在接受PD-1抗體治療的患者中，其中，52.7%的病例發(fā)生在接受Opdivo治療的患者中，23.3%的病例發(fā)生在接受Keytruda治療的患者中；只有一小部分病例發(fā)生在接受PD-L1抗體治療的患者中，其中，2.8%的病例發(fā)生在接受Tecentriq（1.4%）和Imfinzi（1.4%）治療的患者。Bavencio治療的患者中未發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病病例。此外，有17%的病例發(fā)生在PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合治療組。Yervoy單藥治療組發(fā)生了12例免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病。

       該研究代表了迄今為止對免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病規模的描述。這些數據表明，這類(lèi)快速進(jìn)展的irAEs被報道的越來(lái)越多，應引起重視。

       為了破解免疫檢查點(diǎn)抑制劑究竟是如何導致糖尿病的，來(lái)自日本大阪大學(xué)的Sho Yoneda等開(kāi)展了相關(guān)研究[2]。研究中，一名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（Yervoy+Opdivo聯(lián)合治療）的腎癌患者的癌癥已經(jīng)轉移并擴散到胰 腺，因此必須將胰 腺切除。對患者的胰 腺進(jìn)行分析后，科學(xué)家們觀(guān)察到了1型糖尿病的標志性特征：大量的T細胞浸潤到胰 腺組織中，存活下來(lái)的β細胞非常少。

       不過(guò)，Yoneda等也獲得了一個(gè)有趣的發(fā)現，即，剩下的β細胞很少或壓根沒(méi)有表達免疫耐受蛋白PD-L1。這是出人意料的，因為，此前的研究報告顯示，典型自身免疫性1型糖尿病患者的β細胞中PD-L1水平升高。

       研究者們認為，上述發(fā)現可能意味著(zhù)，與典型的自身免疫性1型糖尿病相比，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生的1型糖尿病中，β細胞可能被損傷地更徹底。同時(shí)，該病例進(jìn)一步表明，以PD-1抗體為代表的免疫療法可能會(huì )導致引發(fā)1型糖尿病的細胞變化。

       “正常細胞表達PD-L1的作用是告知免疫系統，它不是外來(lái)威脅，而是‘自己人’，這一被稱(chēng)為免疫耐受的過(guò)程可阻止免疫系統攻擊重要的組織和器官，比如胰 腺。不過(guò)，一些腫瘤也表達了PD-L1來(lái)躲避免疫系統的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功研發(fā)攻破了癌癥這一免疫逃逸機制，通過(guò)阻斷PD-L1等蛋白的作用恢復了免疫系統對腫瘤的攻擊。不過(guò)，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可能會(huì )抑制正常細胞表達的PD-L1，這就增加了免疫系統攻擊健康組織的可能性。“參與該研究的Iichiro Shimomura教授解釋道。

       目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病的確切發(fā)病頻率和機理尚不清楚，提高對該不良反應的理解和認識，將有助于改進(jìn)對糖尿病的檢測和治療。

       不久前，據STAT報道，Parker癌癥免疫療法研究所與Helmsley慈善信托宣布聯(lián)手發(fā)起一項為期3年、耗資1000萬(wàn)美元的研究計劃。這項大規模前瞻性研究涉及1500-2000名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，旨在找出癌癥患者中藥物引發(fā)糖尿病的根本原因。他們的最終目的是希望找到新的治療策略，在不犧牲免疫療法藥物抗癌潛能的前提下預防糖尿病并發(fā)癥。

       研究人員表示，為了捕捉這種暴發(fā)性疾病的發(fā)病過(guò)程，他們計劃在治療過(guò)程的每一步中，從每位患者身上采集血液樣本；之后，借助單細胞組學(xué)技術(shù)，揭示支持糖尿病發(fā)展的生物標志物。

       美國托萊多大學(xué)的內分泌學(xué)家Juan Jaume表示：“我們不應該僅僅因為糖尿病這種副作用而停止治療癌癥，但我們必須更多的了解免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引發(fā)糖尿病的真正原因，只有這樣，我們才能應對它。”

       小結

       領(lǐng)域：免疫療法

       雜志：Diabetes Care

       亮點(diǎn)：

       1）迄今為止對免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病規模的研究顯示，這種免疫相關(guān)不良事件出現的頻率越來(lái)越高。

       2）最新發(fā)表在Diabetes Care的一個(gè)病例進(jìn)一步表明，以PD-1抗體為代表的免疫療法可能會(huì )導致引發(fā)1型糖尿病的細胞變化。

       3）一項為期3年、耗資1000萬(wàn)美元的研究將致力于弄清一些接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者會(huì )出現糖尿病原因，并開(kāi)發(fā)相關(guān)解決策略。

       相關(guān)論文：

       [1]Jordan J. Wright et al. Increased Reporting of Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Diabetes. Diabetes Care(2018).

       [2] Sho Yoneda et al. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes Care(2019).

       參考資料：

       1# A life saver with a catch: Powerful new cancer drugs can trigger diabetes — and no one is certain why

       2# https://en.wikipedia.org/wiki/VigiBase

       3# 免疫療法引發(fā)糖尿病，肥胖診治還要抽血了？| 一周資訊

       4# Immunotherapy and diabetes—a game of hide and seek?