近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率一直在穩步上升，居全球所有癌癥之首。中國也不例外。肺癌年增長(cháng)率高達26.9%，是目前我國最主要的惡性腫瘤。
肺癌藥物的市場(chǎng)規模也在快速增長(cháng)。從2010年到2015年，中國增長(cháng)了近三倍，達到33億美元。年復合增長(cháng)率達21.13%。預計今年市場(chǎng)將進(jìn)一步增長(cháng)，隨著(zhù)新抗癌藥物的推出以及一些肺癌藥物被納入國家醫療保險，預計其總規模將超過(guò)44.3億美元。
肺癌的流行病學(xué)
肺癌是中國和世界范圍發(fā)病率的癌癥，目前我國肺癌年增長(cháng)率高達26.9%。據統計，2015年中國新發(fā)肺癌病例約73.3萬(wàn)人，肺癌早期篩查的方法為低劑量螺旋CT，盡管與胸片相比，高危人群經(jīng)低劑量螺旋CT篩查后的肺癌相關(guān)病死率降低了20%，但由于初診時(shí)多為肺癌晚期，5年生存率僅20%左右，整個(gè)肺癌領(lǐng)域尚存在較大的臨床需求未被滿(mǎn)足。
肺癌的組織病理學(xué)分類(lèi)較復雜，其中小細胞癌除外的亞型由于特點(diǎn)及治療方法存在共性統稱(chēng)為非小細胞癌（NSCLC）；而在2015年73.3萬(wàn)肺癌患者中約有58.7萬(wàn)（80%）為非小細胞癌，隨著(zhù)靶向治療的發(fā)展，肺癌的分子分型越來(lái)越重要，肺癌中常見(jiàn)的基因分型包括EGFR突變、ALK重排及ROS1融合等，其中占比最多的EGFR突變患者約為21萬(wàn)。（圖1 肺癌的分型）
小分子靶向肺癌藥物的興起
近十年來(lái)，晚期非小細胞肺癌的藥物發(fā)展主要集中在小分子靶向藥及免疫治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )目前推薦檢測的NSCLC生物標志物主要為：EGFR突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF突變等。而其他標志物如HER2、MET擴增等相關(guān)靶向藥尚在臨床研究。（圖2 NSCLC相關(guān)基因標識物占比及對應藥物）
目前酪氨酸激酶抑制劑（TKI）經(jīng)歷了三代的發(fā)展。第一代包括吉非替尼、厄洛替尼等。它們可逆地與表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）結合，并與三磷酸腺苷（ATP）競爭性抑制表皮生長(cháng)因子受體的激活。然而，隨著(zhù)第二代和第三代的出現，第一代TKI逐漸被取代。第二代TKI是對第一代的改進(jìn)。其特點(diǎn)是與表皮生長(cháng)因子受體不可逆結合，減少藥物脫靶的風(fēng)險，從而延緩疾病進(jìn)展。但這是一把雙刃劍。它也會(huì )導致嚴重的副作用如腹瀉、皮疹等不耐受等，而以?shī)W西替尼為代表的第三代TKI已經(jīng)糾正了這些缺點(diǎn)，并顯著(zhù)降低了副作用，為 T790M 耐藥突變的解決方案。
EGFR-TKI是目前治療EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的最有效藥物，截止目前EGFR-TKI已開(kāi)發(fā)至第三代。其中2015年上市的三代EGFR-TKI奧希替尼以其優(yōu)異的臨床療效已是EGFR突變NSCLC一線(xiàn)治療的新標準。
吉非替尼是第一代TKI，可選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。抑制腫瘤細胞增殖、轉移和新生血管形成，從而抑制轉移性非小細胞肺癌的癥狀，提高生存率。
2005年2月，阿斯利康將其推向中國市場(chǎng)，對無(wú)吸煙史的亞裔患者特別有效。2017年在公立醫院使用吉非替尼的總額已達4.2億元，約占肺癌靶向小分子藥物市場(chǎng)的28.05%。納入國家醫療保險后，其增長(cháng)有望進(jìn)一步提高。
貝達藥業(yè)研發(fā)的?？颂婺釋儆趪?類(lèi)新藥，具有完全自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌藥物，?？颂婺嵩谑澜绶秶鷥葥碛卸囗棇?zhuān)利。目前，已被批準治療晚期非小細胞肺癌。其化學(xué)結構、分子機制和作用與吉非替尼和厄洛替尼相似，但安全性更佳。
2016年，?？颂婺嵩谥袊⑨t院的總銷(xiāo)售額約為10.35億元，約占肺癌小分子靶向藥物市場(chǎng)的24.10%。但隨著(zhù)一系列靶向藥物加入國家醫療保險目錄，?？颂婺嵩谖磥?lái)將面臨新的挑戰。
ALK-TKI 競爭格局
目前，全球范圍來(lái)看已有五個(gè)ALK-TKI上市，但國內各個(gè)ALK-TKI上市較晚，克唑替尼于2013年最早在國內上市，是第一個(gè)被批準用于A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC小分子靶向藥。直到2018年10月才納入醫保，阿來(lái)替尼由于療效顯著(zhù)，2015年上市后銷(xiāo)售額激增，2018財年銷(xiāo)售額4.5億美元。色瑞替尼由諾華研發(fā)，2017年5月被FDA批準用于一線(xiàn)ALK陽(yáng)性非小肺癌患者，但與阿來(lái)替尼相比，色瑞替尼療效相對較弱，且副作用較多，處在二線(xiàn)地位。
值得一提的是貝達藥業(yè)的Ensartinib (X-396) 2019年1月23日，貝達藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，國產(chǎn)ALK-TKI恩莎替尼（X-396）在注冊申請獲得受理后，在接受?chē)宜幈O局的審評。
國內研發(fā)布局
在一代EGFR-TKI專(zhuān)利逐步到期，國內多家藥企布局了相關(guān)仿制藥，如齊魯制藥、科倫藥業(yè)等，在吉非替尼方面齊魯藥業(yè)為國內首家上市的EGFR-TKI仿制藥，于2016年12月獲批上市，并于2017年12月通過(guò)一致性評價(jià)；厄洛替尼中創(chuàng )諾和信立泰先后與2017年 和2018年完成一致性評價(jià)。ALK-TKI仿制藥的隊伍里豪森和科倫走在前列，先后提交了上市申請。
隨著(zhù)仿制藥獲批上市及帶量采購政策的實(shí)施，未來(lái)一代EGFR-TKI費用將大幅下降，隨之帶來(lái)使用率的提升，甚至有望將晚期NSCLC轉為慢性病治療。
主要參考資料：
[1]EGFR靶點(diǎn)詳解：大適應癥大市場(chǎng)，首個(gè)國產(chǎn)三代TKI申報上市
[2] 2018年我國肺癌藥物行業(yè)市場(chǎng)規模及發(fā)展趨勢預測分析
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