阿 片類(lèi)藥物通常是圍手術(shù)期和慢性疼痛，甚至是局部疼痛治療的主體，但這類(lèi)藥物有許多副作用，包括惡心、感覺(jué)模糊、瘙癢、尿潴留、便秘等，更嚴重的還會(huì )導致耐受、成癮并有過(guò)量使用致死的風(fēng)險。
阿 片類(lèi)藥物通常是全身給藥，主要作用于中樞神經(jīng)系統，這是其主要副作用的來(lái)源。因此，人們對局部治療疼痛的方法越來(lái)越感興趣。
局部**藥可以阻止傷害性刺激上傳到中樞神經(jīng)，其效果確切，不容易出現中樞易化、疼痛過(guò)敏等情況。另外，由于局部用藥這種給藥方式，血藥濃度低，在無(wú)意外入血的情況下，全身性副作用少。
但現有的臨床常用局部**藥的作用時(shí)間有限，單次給藥的鎮痛時(shí)間通常不超過(guò)8 小時(shí) ，雖然可以滿(mǎn)足大部分手術(shù)或有創(chuàng )操作，卻遠遠不能完全滿(mǎn)足術(shù)后疼痛、慢性疼痛等需要。因此，延長(cháng)局部**藥的作用時(shí)間，開(kāi)發(fā)滿(mǎn)足臨床需要的長(cháng)效局部**藥，具有重要的臨床意義和廣闊的市場(chǎng)前景。
近期，來(lái)自哈佛醫學(xué)院附屬波士頓兒童醫院的研究人員開(kāi)發(fā)了一種新方法，用于“馴服”世界上最有效的毒素之一，天然存在的一種鈉通道阻滯劑（S1SCB），河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）。
該研究報告了一種將TTX用于有效局部**的持續釋放系統，這種**劑可在確保安全性的前提下使目標區域**長(cháng)達3天。相關(guān)研究成果于6月12日發(fā)表在Nature Communications上[1]。
TTX為氨基全氫喹唑啉型化合物，是自然界中發(fā)現的**的神經(jīng)毒素之一，吸收后迅速作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)中樞，可高選擇性和高親和性地阻斷神經(jīng)興奮膜上鈉離子通道，阻礙神經(jīng)傳導，從而引起神經(jīng)麻痹而致死亡。
然而，也正是因為這種獨特的作用機理，TTX引起了一些科學(xué)家的興趣。目前，它在臨床上可用于鎮痛、局部**、鎮靜、降壓、抗心律失常等，但由于**較大，在使用上受到一定限制。
領(lǐng)導該研究的Daniel S. Kohane博士長(cháng)期以來(lái)對海生生物如河豚和藻類(lèi)中的神經(jīng)毒素感興趣。他的團隊已經(jīng)嘗試了各種封裝并以微小顆粒的形式傳遞這些化合物的方法，如利用超聲波和近紅外光激發(fā)局部藥物釋放。
但在這項新研究中，考慮到S1SCBs的親水性，通過(guò)封裝來(lái)減弱**具有較大挑戰，他們并沒(méi)有像以前那樣將河豚毒素裝載到顆粒中，而是選擇了一種新方法：通過(guò)可水解的酯鍵將TTX共價(jià)結合到可生物降解和生物相容的聚合物—聚（三聚二羧酸）-共聚乙二醇（TDP）主鏈上。這樣可以防止TTX的初始突發(fā)釋放，并且酯鍵的緩慢水解可以實(shí)現TTX的持續釋放。另外，由于聚合物的親水性是酯鍵水解率的主要決定因素，因此TTX的釋放量可以通過(guò)改變聚合物主鏈的親水性來(lái)調整。
此外，基于這樣一個(gè)事實(shí)，即在神經(jīng)束外S1SCBs只有很小的一部分（可能為0.05%）穿透軸突表面，研究者利用化學(xué)滲透增強劑（CPEs，一種幫助藥物跨越生物屏障的多相小分子）來(lái)增強TTX對神經(jīng)的滲透，這樣可以提高藥物的有效性，從而減少TTX的用量，提高用藥的安全性。
在對TDP親水性、TDP-TTX共軛物體外釋放動(dòng)力學(xué)以及影響注射性能的粘度等因素進(jìn)行檢測后，Kohane團隊利用大鼠繼續進(jìn)行研究。
首先，他們篩選并確認了聚乙二醇200（PEG200）是合適的化學(xué)滲透增強劑，它能有效地幫助分子滲透到神經(jīng)；此外，還證實(shí)了，當共價(jià)結合到聚合物骨架上時(shí)，TTX不具有生物活性。
接下來(lái)，為了提高安全性并延長(cháng)已知載荷下TDP-TTX的釋放時(shí)間，研究者選擇TgD8-TTX/PEG200進(jìn)行體內實(shí)驗。結果表明，將TTX共價(jià)結合到TgD8/PEG200中顯著(zhù)提高了有效性、安全性，并且神經(jīng)阻滯持續時(shí)間也大大延長(cháng)。
其中，安全性顯著(zhù)提高可以通過(guò)局部注射大劑量TgD8-TTX/PEG200而沒(méi)有**來(lái)證明。例如，注射含有80 µg（480 µM）TTX的制劑TgD8–TTXH/PEG200，感覺(jué)神經(jīng)阻滯效果可持續71.5±6.9小時(shí)（約3天），并且沒(méi)有大鼠死亡。這個(gè)劑量的TTX比游離的TTX高16倍，而后者是絕對致命的。
取得了良好的實(shí)驗結果后，研究者繼續評價(jià)了TDP在組織中局部保留的時(shí)間進(jìn)程。他們給大鼠注射了與Cy5.5共價(jià)結合的TgD8/PEG200，并觀(guān)察到所有大鼠的坐骨神經(jīng)上都能看到熒光信號，其他地方?jīng)]有可檢測的熒光。該信號在4周內逐漸減弱，表明TgD8能在體內逐漸降解。
最后，考慮到意外的血管內注射可導致全身****，研究者還評估了靜脈注射TgD8–TTXH/PEG200的安全性。在大鼠體內靜脈注射0.5 ml含有20 μg (120μM) TTX的制劑 (12.5 mg TgD8-TTXH)，發(fā)現坐骨神經(jīng)沒(méi)有神經(jīng)行為缺陷（反映全身**）或其他**跡象（包括動(dòng)物死亡）。值得注意的是，20 μg靜脈注射游離的TTX足以殺死許多大鼠。
總結來(lái)說(shuō)，Kohane團隊開(kāi)發(fā)了一種局部**系統，可以在神經(jīng)阻滯數小時(shí)到數天的情況下，將TTX局部或全身**降至。該設計包括兩個(gè)關(guān)鍵部分：1、TDP-TTX共軛物能以安全的速率精確控制TTX的釋放；2、CPE能增加TTX進(jìn)入神經(jīng)的量。
該局部**系統成功“馴服”了致命的河豚毒素，使這個(gè)曾經(jīng)讓人聞之色變的毒 藥成為造福人們的良藥。
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