藥物研發(fā)持續突破

       艾滋病是一種嚴重危及生命的疾病。據世衛組織（WHO）2017年公布的數據，2016年全球約有3670萬(wàn)艾滋病病毒（HIV）感染者，致死病例總數達100萬(wàn)人。雖然我國艾滋病發(fā)病率較低，但來(lái)自國家衛健委的數據顯示，截至2018年底，我國估計存活的HIV感染者約為125萬(wàn)人。

       近40年來(lái)，人類(lèi)對艾滋病的控制取得了巨大成就，一方面是防護措施不斷改善，另一方面是抗HIV藥物研發(fā)持續突破。雖然艾滋病**研發(fā)尚未取得成功，但最新的雞尾酒療法已經(jīng)使艾滋病成為一種可控的慢性病。根據美國國立衛生研究院（NIH）的數據，雞尾酒療法使美國近50%艾滋病患者體內的病毒得到了持久性壓制（血液病毒載量低于50拷貝/ml，檢測限）；過(guò)去15年，美國艾滋病死亡病例下降55%。

       美國最早從事艾滋病研究的制藥公司是默沙東、百時(shí)美施貴寶（BMS）和葛蘭素史克（GSK），其中GSK因必成公司的齊多夫定而搶到先機。其實(shí)，齊多夫定早在20世紀60年代初期就已經(jīng)被合成出來(lái)，但其最初的定位是抗腫瘤藥。1983年，研究人員發(fā)現齊多夫定具有抗HIV的活性。1987年，齊多夫定被美國FDA加速批準上市，成為歷史上首個(gè)抗艾滋病藥物。

       早期的抗艾滋病藥物主要是第一代核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，療效一般，不良反應很大，雖然可以延長(cháng)患者的生存期，但艾滋病依然被視為超級癌癥。20世紀90年代中后期，抗艾滋病藥物迅速增加，而且還出現了新機制的抗艾滋病藥物，如蛋白酶抑制劑、非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑等。在這樣的大背景下，華裔科學(xué)家何大一提出了雞尾酒療法——通過(guò)三種或三種以上的抗病毒 藥物聯(lián)合使用，以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，限度地抑制病毒復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進(jìn)展，延長(cháng)患者生命，提高生活質(zhì)量。

       基于何大一的雞尾酒理論，GSK于1997年推出了第一個(gè)組合療法Combivir（拉米夫定+齊多夫定）。臨床試驗數據顯示，Combivir與其他抗病毒 藥物聯(lián)用，疾病進(jìn)展和死亡率相比當時(shí)的主流療法下降了一半（9.6%vs19.6%）。自Combivir推出以后，組合療法開(kāi)始成為艾滋病治療的主流。2000年，GSK推出第一個(gè)三復方療法Trizivir（拉米夫定+齊多夫定+阿巴卡韋）；艾伯維推出了第一個(gè)含蛋白酶抑制劑的組合療法Kaletra（利托那韋+洛匹那韋），人類(lèi)對艾滋病的控制開(kāi)始有了質(zhì)的飛躍。盡管如此，這些復方產(chǎn)品的活性成分作用機制相同，需要其他機制的抗病毒 藥物聯(lián)合使用，依然不能稱(chēng)其為“全方案雞尾酒療法”。

       首個(gè)全方案雞尾酒療法是吉利德在2006年推出的Atripla。該方案由核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑替諾福韋、非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑依非韋倫和HIV逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱組成，其優(yōu)勢是病毒抑制率較高、不良反應較小，而且是首個(gè)每日一片的組合方案，便捷性非常好。自Atripla之后，便捷性成為除療效、不良反應之外，治療艾滋病的雞尾酒方案設計的第三大考量。2012年，吉利德首次在雞尾酒組合方案中加入了整合酶抑制劑艾維雷韋，在整合酶抑制劑的助力下，治療方案對HIV的控制力進(jìn)一步加強，耐藥性大幅下降。

       在眾多雞尾酒療法的控制下，艾滋病成為一種可控制的慢性病，即便是鮮有的高度耐藥患者，FDA于2018年批準的Ibalizumab，也有潛力將大部分患者體內的耐藥病毒再次壓制。

       藥物市場(chǎng)誰(shuí)主沉浮

       GSK是首個(gè)推出HIV治療藥物的公司，也是首個(gè)推出HIV組合療法的公司，該公司擁有7個(gè)相關(guān)新分子實(shí)體，是早期HIV治療市場(chǎng)的統治者。吉利德是該領(lǐng)域的后起之秀，其產(chǎn)品替諾福韋于2001年獲FDA批準；此后，吉利德又收購了Triangle制藥，獲得恩曲他濱（2003年獲FDA批準）；2004年，吉利德以替諾福韋和恩曲他濱為基礎，推出首個(gè)“半方案”雞尾酒Truvada，開(kāi)始有能力與GSK競爭。由于Truvada需要與依非韋倫聯(lián)合用藥，于是該公司通過(guò)授權，獲得了依非韋倫的部分商業(yè)化權利，2006年推出首個(gè)每日一片的全方案雞尾酒Atripla。因為T(mén)ruvada+依非韋倫的臨床數據已經(jīng)非常充分，所以Atripla引用前者的臨床數據直接上市。

       Atripla低成本上市后，對GSK造成嚴重沖擊。2006年之后，吉利德把艾滋病藥物研發(fā)管線(xiàn)聚焦在整合酶抑制劑上，雖然在該領(lǐng)域默沙東已占得先機，但瑞替拉韋劑量太大、半衰期較短，并不適于開(kāi)發(fā)每日一次的全方案雞尾酒，這為艾維雷韋創(chuàng )造了“出人頭地”的機會(huì )。雖然艾維雷韋并非真正意義上的每日一次，但吉利德通過(guò)加入肝藥酶抑制劑考比司他，解決了半衰期不足的弱點(diǎn)。以艾維雷韋和考比司他為基礎，吉利德又推出了Stribild和Genvoya，領(lǐng)先優(yōu)勢進(jìn)一步擴大。除此之外，吉利德還通過(guò)利匹韋林的商業(yè)授權，開(kāi)發(fā)了Complera和Odefsey兩大雞尾酒，逐漸“稱(chēng)霸”艾滋病藥物市場(chǎng)。

       雖然從2004到2013的10年間，GSK表面上保持沉默，但通過(guò)ViiV公司，GSK從鹽野義公司獲得了多替拉韋的商業(yè)化權益。多替拉韋是整合酶抑制劑的best-in-class?；诙嗵胬f，GSK推出了Triumeq，該產(chǎn)品上市后迅速發(fā)展成“重磅炸 彈”藥物，為吉利德制造了巨大的壓力。作為回應，吉利德將替諾福韋改良為丙酚替諾福韋（療效提高的同時(shí)，不良反應大幅下降，而且劑量也有所降低），推出了第二代整合酶抑制劑Bictegravir，雖然Bictegravir不一定比多替拉韋好，但有丙酚替諾福韋和恩曲他濱的助力，其不良反應更低，而且相比吉利德前幾代雞尾酒，新產(chǎn)品的藥片體積大幅縮小。

       過(guò)去10年，艾滋病治療市場(chǎng)規模從100億美元增加到260億美元，吉利德和GSK是最主要的驅動(dòng)因素。除了吉利德和GSK，參與抗艾滋病藥物市場(chǎng)爭奪的企業(yè)還有默沙東、強生、艾伯維和BMS，其他公司已經(jīng)完全邊緣化。2015年，GSK宣布收購BMS的艾滋病治療管線(xiàn)，剩下的公司中只有默沙東和強生在過(guò)去5年間推出過(guò)雞尾酒療法。盡管默沙東有自己的整合酶抑制劑，但并不適于開(kāi)發(fā)每日一次的雞尾酒療法，因此默沙東的市場(chǎng)占有率難以擴大。強生的雞尾酒療法

       是基于吉利德恩曲他濱和丙酚替諾福韋授權的基礎上發(fā)展起來(lái)的，主動(dòng)權仍掌握在吉利德手里。

       縱觀(guān)艾滋病治療市場(chǎng)的發(fā)展，強者更強，弱者更弱。由此預測，吉利德和GSK的市場(chǎng)占有率將進(jìn)一步提高，而艾伯維、強生和默沙東的市場(chǎng)份額將進(jìn)一步下降。

       仿制藥的機遇與挑戰

       根據WHO公布的數據，全球3670萬(wàn)HIV感染者中，只有1950萬(wàn)人服用抗逆轉錄藥物，而WHO未來(lái)10年的目標就是讓剩余的1720萬(wàn)HIV感染者服用抗逆轉錄藥物，在2030年終止艾滋病流行?；谶@種期望，抗艾滋病藥物市場(chǎng)將有望緩慢增長(cháng)。EvaluatePharma預測，未來(lái)5年抗艾滋病藥物市場(chǎng)的年復合增長(cháng)率為3.1%，到2022年，品牌藥總銷(xiāo)售額將達到300億美元。而IQVIA數據顯示，2017年全球艾滋病治療市場(chǎng)已達300億美元，如果按這一速度增長(cháng)，2022年的市場(chǎng)規模將達340億美元。

       過(guò)去幾年里，已經(jīng)有大量抗艾滋病藥物專(zhuān)利到期。未來(lái)幾年，部分雞尾酒產(chǎn)品專(zhuān)利也將到期，這為仿制藥創(chuàng )造了巨大的機遇。根據IQVIA數據，阿巴卡韋+拉米夫定的仿制藥在2015年上市，2017年銷(xiāo)售額就達1.5億美元。除此以外，美國的艾滋病仿制藥價(jià)格普遍偏高，利潤空間比普藥大。

       機遇雖多，但挑戰也不少。盡管大量抗HIV新分子實(shí)體專(zhuān)利已經(jīng)到期，但抗艾滋病藥物市場(chǎng)的主流是每日一片的雞尾酒方案。雞尾酒治療方案一般有聯(lián)合用藥專(zhuān)利保護，而且專(zhuān)利覆蓋期都比較長(cháng)，比如2006年上市的Atripla，專(zhuān)利要到2026年才全部到期。而且，在老一代雞尾酒療法退市的同時(shí)，原研公司稍微更新配方推出新一代更強大的雞尾酒方案，這使得仿制藥一則沒(méi)有競爭優(yōu)勢，二則如果不提前仿制，參比制劑都買(mǎi)不到。

       面對這種現狀，國際仿制藥巨頭的發(fā)展策略是仿創(chuàng )結合：基于常用的臨床方案，使用專(zhuān)利過(guò)期的新分子實(shí)體自行開(kāi)發(fā)雞尾酒方案申報505b2，因為很多治療方案在臨床上是常用的，在Pre-Ind時(shí)，可以向FDA申請臨床減免，代表產(chǎn)品有Mylan的Cimduo、Symflo和Symfi，Celltrion公司的Temixys等。除此以外，改變化合物鹽型、優(yōu)化組合方案比例的方式，也可以繞開(kāi)原研用藥專(zhuān)利保護，代表產(chǎn)品有Hitero公司的拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平片。

       我國企業(yè)研發(fā)抗艾滋病仿制藥的優(yōu)勢在于擁有原料。我國是全球第一大原料藥出口國，而艾滋病藥物合成難度較大、需求小、價(jià)格高，可以通過(guò)控制原料藥來(lái)抵御其他仿制藥的競爭。因此對于我國仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，艾滋病藥物出?；蛟S是一個(gè)不錯的選擇。

       國內艾滋病治療市場(chǎng)規模較小，但機遇也很多。2017年，我國艾滋病治療市場(chǎng)規模只有10億元，起點(diǎn)低、競爭小。目前我國大約有125萬(wàn)HIV感染者，治療需求巨大。在美國，HIV感染者抗病毒治療成本約為2萬(wàn)～4萬(wàn)美元/年，即便我國的治療成本只有美國的5%，我國潛在的抗艾滋病藥市場(chǎng)容量也在120億元以上。目前艾滋病在我國可以免費治療，在這種模式下，艾滋病藥物市場(chǎng)不太活躍。但隨著(zhù)經(jīng)濟發(fā)展，國家越來(lái)越關(guān)注民生，醫療保障正在從“從無(wú)到有”向“從有到優(yōu)”轉變，艾滋病藥物（包括抗艾滋病用藥及艾滋病機會(huì )性感染用藥）被列入2018年版基本藥物目錄，艾滋病新藥注冊被納入優(yōu)先審評，中國抗艾滋病藥物的可及性在短短一兩年內，快速趕上國際先進(jìn)水平。此外《中國艾滋病診療指南（2018版）》發(fā)布，提出了艾滋病全程管理，把艾滋病視為一種慢性病對待。一切有利于市場(chǎng)的因素都已經(jīng)形成，保障機制的改變有望讓我國艾滋病治療市場(chǎng)進(jìn)入良性循環(huán)。

       相比美國市場(chǎng)，中國的艾滋病治療市場(chǎng)擁有更多機遇。因為中國的艾滋病治療市場(chǎng)非常冷清，很多原研專(zhuān)利并沒(méi)有進(jìn)入中國，這對中國仿制藥企業(yè)而言絕對是利好，而機會(huì )屬于提前布局的人。