今年6月，FDA加速批準PD-1抑制劑Keytruda治療小細胞肺癌（SCLC），標志著(zhù)這款重磅免疫療法朝著(zhù)造福全球更多肺癌患者的道路上，又邁出了堅實(shí)的一步。以此為契機，在今天的這篇文章中，藥明康德內容團隊也將梳理歷史，回顧在過(guò)去的100年里，人類(lèi)如何改變了肺癌的治療。

       百年前的罕見(jiàn)病

       根據世界衛生組織的數據，肺癌是全球范圍內最為流行，也最為致命的癌癥。據2018年9月的一篇報告估計，每年死于肺癌的人數約為176萬(wàn)，相當于你讀完這篇文章的3分鐘里，就有10人會(huì )因為肺癌而去世。

       令人難以置信的是，這種給全球醫療帶來(lái)巨大負擔的癌癥，在100多年前竟然還是一種罕見(jiàn)病。1912年，紐約的一名醫生出版了一本關(guān)于肺癌的書(shū)籍，里頭詳細地記載了他從全球文獻中能找到的所有病例——374起。另一名外科醫生在學(xué)徒期間觀(guān)察了一位肺癌患者的解剖過(guò)程，而他下一次見(jiàn)到肺癌病例，竟是17年之后的事了……

       需要指出的是，一些當代學(xué)者對肺癌曾經(jīng)的“罕見(jiàn)”有著(zhù)不同理解。他們指出由于對這種疾病的極度不了解，醫生們往往將其誤診為肺結核。只有對尸體進(jìn)行解剖，才能真正確認病因。這也導致了百年前肺癌病例數的稀缺。不過(guò)這段有爭議的時(shí)間并不是太長(cháng)——自上世紀40年代晚期開(kāi)始，新診斷的肺癌病例數開(kāi)始飆升，也讓它從“罕見(jiàn)病”變成了“流行病”。

       煙草與肺癌

       在過(guò)去的100年里，如果要評選人類(lèi)理解肺癌的決定性時(shí)刻，很多人也許會(huì )將票投給1950年的一篇論文。英國的兩名研究人員理查德·多爾（Richard Doll）與奧斯汀·布拉福德·希爾（Austin Bradford Hill）在論文的開(kāi)頭指出，英格蘭與威爾士的肺癌死亡病例數從1922年的612起，猛增到了1947年的9287起。也就是說(shuō)，在短短的25年里，肺癌的死亡病例增長(cháng)了14倍！

       上文中我們也提到，過(guò)去肺癌病例的缺失可能與診斷技術(shù)有關(guān)。隨著(zhù)新型診斷技術(shù)的發(fā)展，更多肺癌患者得以確診，這也在一定程度上導致了肺癌病例數與死亡數的激增。然而兩位研究人員卻指出，“診斷技術(shù)的進(jìn)步”并不能完全解釋這一現象。因此他們設計了一套問(wèn)卷，在20家倫敦醫院中分發(fā)給肺癌患者與其他癌癥患者（作為對照），尋找導致肺癌的其他原因。

       在大氣污染（比如汽車(chē)尾氣，煤炭燃燒，焦油路面揚灰等）與使用煙草等原因中，研究人員們清楚地找到了后者與肺癌之間的關(guān)聯(lián)。隨后進(jìn)行的多個(gè)研究，也再次驗證了煙草與肺癌之間的關(guān)聯(lián)。上世紀60年代，英國皇家醫師學(xué)會(huì )和美國醫療總監（U.S. Surgeon General）各自發(fā)表報告，介紹煙草使用的潛在危害。

       在美國，吸煙率自報告發(fā)布后出現下降，而肺癌發(fā)病率也在約20年后出現了成比例的減少。今年早些時(shí)候發(fā)表的《2019年癌癥統計報告》也指出，過(guò)去幾十年來(lái)肺癌發(fā)病率出現持續下降，煙草控制功不可沒(méi)。

       至暗時(shí)刻

       與肺癌發(fā)病數逐步下降的趨勢形成鮮明對照，人們在肺癌患者的治療上卻顯得舉步維艱。自上世紀的后半葉起，多種診療技術(shù)陸續問(wèn)世。它們雖然能夠起到一定的治療效果，但卻也存在各種不一樣的風(fēng)險與問(wèn)題。

       對于早期肺癌患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)是一種相對安全有效的方法。通過(guò)切除患者肺部的腫瘤，或是部分肺部，患者的病情能夠得到快速緩解。但這一方法的局限在于，許多患者在確診時(shí)，病情已進(jìn)入晚期，腫瘤甚至已經(jīng)發(fā)生擴散。遇到這些患者，手術(shù)就顯得無(wú)能為力。此外，手術(shù)還會(huì )為患者的身體帶來(lái)比較嚴重的負擔，而且術(shù)后很容易復發(fā)。

       對于手術(shù)無(wú)法幫到的患者，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation）、放療與化療有望帶來(lái)幫助。第一種方法通過(guò)高能電磁波來(lái)“加熱”腫瘤，“燙死”癌細胞；第二種方法是使用高能射線(xiàn)，破壞癌細胞的DNA，起到殺傷作用；第三種方法則是在患者體內注入具有細胞**的藥物或藥物組合，攻擊癌細胞?？梢钥吹?，這些療法的原理并不精準，很多時(shí)候會(huì )“誤傷”正常細胞，帶來(lái)一定的副作用。

       這也正是醫學(xué)界為何一度曾對肺癌的治療“感到悲觀(guān)”。我們有了更先進(jìn)的診斷技術(shù)，可以盡早發(fā)現肺癌；我們通過(guò)遺傳和免疫的手段，找到了和吸煙沒(méi)有關(guān)聯(lián)的全新肺癌類(lèi)型；我們不斷對手術(shù)與化療等治療方案進(jìn)行改良。然而對于晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，他們的5年生存率在上個(gè)世紀的最后幾十年里，幾乎沒(méi)有任何提高。

       EGFR抑制劑

       世紀之交，分子生物學(xué)的快速發(fā)展，讓我們得以從更為微觀(guān)的角度去理解肺癌。不少研究發(fā)現，許多非小細胞肺癌（肺癌中的一種，約占總病例的85%）都與一種叫做EGFR的蛋白質(zhì)有關(guān)。具體來(lái)看，這一蛋白在80%的患者中均過(guò)量表達，在60%的病例中會(huì )出現基因拷貝數上升。此外，大約三分之一的肺癌患者帶有EGFR突變。這些變異使得EGFR的活性大增，從而促進(jìn)細胞出現不受控的生長(cháng)。

       基于這些發(fā)現，新藥研發(fā)人員們期望通過(guò)小分子藥物來(lái)抑制EGFR的活性，達到治療肺癌的目的。于是，第一代EGFR抑制劑Iressa（gefitinib，易瑞沙），Tarceva（erlotinib，特羅凱）以及Conmana（icotinib，凱美納）應運而生。從這一刻起，肺癌治療也正式宣告進(jìn)入靶向療法時(shí)代。

       有趣的是，這些靶向療法的早期臨床結果顯得“參差不齊”。比如在非小細胞患者的生存收益上，gefitinib作為二線(xiàn)療法所帶來(lái)的中位總生存期（OS）為5.6個(gè)月，與安慰劑對照組的5.1個(gè)月并沒(méi)有顯著(zhù)區別。但用現在的觀(guān)點(diǎn)看，這實(shí)際上反映了準確進(jìn)行患者細分的重要性?；厮輥?lái)看，EGFR基因拷貝數較高的患者，其緩解率為37.5%，明顯高于對照組的2.6%。而對于明確有EGFR突變的患者，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與客觀(guān)緩解率（ORR）也要顯著(zhù)高于化療對照組。Erlotinib也同樣取得了類(lèi)似的治療結果。

       為了提高療效，新藥研發(fā)人員們隨即開(kāi)發(fā)出了第二代EGFR抑制劑，Gilotrif（afatinib，吉泰瑞）與Vizimpro（dacomitinib，多澤潤）就是其中的代表。與第一代EGFR抑制劑不同，這些藥物能不可逆地結合靶點(diǎn)，因此有望更強力地對其進(jìn)行抑制。在PFS上，它們也的確展現出了更優(yōu)的療效。以去年獲批的dacomitinib為例，其為患者帶來(lái)的中位PFS為14.7個(gè)月，而一代抑制劑的數據為9.2個(gè)月。

       不過(guò)第一代和第二代EGFR抑制劑，都面臨了同樣的耐藥性問(wèn)題——據估計，在接受EGFR抑制劑治療后，大約50%的患者會(huì )出現EGFR T790M突變，導致藥物失效。面對這一難題，由阿斯利康帶來(lái)的第三代EGFR抑制劑Tagrisso（osimertinib，泰瑞沙）是我們的應對方案之一：在帶有EGFR突變的初治患者群體中，這款療法的中位PFS為18.9個(gè)月，幾乎是第一代EGFR抑制劑數據的2倍（10.2個(gè)月）。在OS上，這款重磅療法也已顯示出了積極的趨勢。剛剛過(guò)去的ASCO大會(huì )上，阿斯利康利用數學(xué)模型，預測在EGFR突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌中，osimertinib有望使患者的5年生存率達到31.1%，較對照組翻倍！這一完整數據有望在今年晚些時(shí)候公布。

       百花齊放的新時(shí)代

       EGFR抑制劑只是靶向療法時(shí)代的一個(gè)開(kāi)端。隨著(zhù)人類(lèi)對肺癌病理的不斷探索，越來(lái)越多的創(chuàng )新療法逐漸浮出水面，針對不同的病因進(jìn)行精準治療。

       譬如在非小細胞肺癌中，大約有5%的患者帶有ALK基因重排變異。這一比例雖然不高，但卻多發(fā)于不抽煙的患者。在他們體內，異常的ALK蛋白會(huì )導致細胞不斷生長(cháng)，誘發(fā)肺癌。面對這一突變，新藥研發(fā)人員們同樣帶來(lái)了多代不同的療法：輝瑞的Xalkori（crizotinib，賽可瑞）；諾華的Zykadia（ceritinib，贊可達），羅氏的Alecensa（alectinib，安圣莎），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及輝瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分屬三代不同的ALK抑制劑。以最新得到FDA加速批準的Lorbrena為例，它不僅能治療對其他ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者，還可以穿透血腦屏障?？傮w來(lái)看，Lorbrena能帶來(lái)48%的緩解率（ORR）。

       在另一些約占總數3%的肺癌患者中，會(huì )出現BRAF基因變異。針對這一病因，由諾華帶來(lái)的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）聯(lián)合療法也已于2017年獲批，治療帶有BRAF V600E突變的癌癥患者。在這一患者群體中，該聯(lián)合療法的緩解率可超過(guò)60%。

       除此之外，目前還有多款獲批療法靶向的是常見(jiàn)的VEGFR靶點(diǎn)。其中的典型案例為羅氏的Avastin（bevacizumab，安維?。?，禮來(lái)的Cyramza（ramucirumab），以及正大天晴的?？删S（anlotinib）。

       近幾年，橫空出世的抗PD-1/PD-L1免疫療法也在肺癌治療上大展身手。其中，百時(shí)美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、以及阿斯利康的Imfinzi均已獲批治療非小細胞肺癌。在今年的ASCO官方新聞稿曾指出，在免疫療法問(wèn)世前，晚期非小細胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%。而在免疫療法的治療下，患者的總生存率可以達到18%，堪稱(chēng)是歷史性的突破。

       值得一提的是，上文中提到的前三款免疫療法也均已獲批治療小細胞肺癌，這是一種極為難治的疾病，晚期患者的5年存活率不到2%。值得注意的是，Opdivo在去年獲批小細胞肺癌之際，這些患者已經(jīng)20年沒(méi)能迎來(lái)一款新藥。而在今天，阿斯利康也宣布Imfinzi在小細胞肺癌的治療上，總生存期數據有統計顯著(zhù)的提高，并在臨床上給患者帶來(lái)了明顯的收益。這些都是免疫療法為肺癌患者帶來(lái)的巨大改變。

       后記

       從曾經(jīng)的罕見(jiàn)病，到全球最為嚴重的癌癥負擔；從曾經(jīng)的至暗時(shí)刻，到如今的百花齊放。過(guò)去的100年里，人類(lèi)對肺癌的認識有了翻天覆地的變化，也為無(wú)數患者帶來(lái)了全新的希望。通過(guò)避免接觸風(fēng)險因子（如煙草），選擇早期篩查，以及使用創(chuàng )新療法，肺癌在過(guò)去的幾十年里，無(wú)論是發(fā)病率，還是死亡率，均有著(zhù)明顯的下降趨勢。我們在本文的最后，向所有改變肺癌治療的英雄們致敬！也期待與業(yè)界的各位同仁一道再接再厲，早日讓肺癌變成慢性可控的疾??！

       參考資料：

       [1] Cancer – WHO, Retrieved September 12, 2018, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

       [2] Stephen G. Spiro and Gerard A. Silvestri, (2005), One Hundred Years of Lung Cancer, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.200504-531OE

       [3] Richard Doll and Austin Bradford Hill, (1950), Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report, BMJ, DOI: 10.1136/bmj.2.4682.739

       [4] Richard Barnett, (2017), Lung cancer, The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32243-2

       [5] Cecilia Zappa and Shaker A. Mousa, (2016), Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances, Translational Lung Cancer Research, DOI: 10.21037/tlcr.2016.06.07

       [6] Treating Non-Small Cell Lung Cancer, Retrieved June 26, 2019, from https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/treating.html

       [7] Rodrigo Dienstmann et al., (2011), Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.245

       [8] Masayuki Takeda and Kazuhiko Nakagawa, (2019), First- and Second-Generation EGFR-TKIs Are All Replaced to Osimertinib in Chemo-Naive EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer?, International Journal of Molecular Sciences, DOI: 10.3390/ijms20010146

       [9] Rebecca L. Siegel et al., (2019), Cancer statistics, 2019, CA: A Cancer Journal for Clinicians, DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21551

       [10] Yue-Lun Zhang et al., (2016), The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis, Oncotarget, DOI: 10.18632/oncotarget.12587