越來(lái)越多的證據顯示，帕金森病不僅是一種腦部病變，它與腸道存在聯(lián)系。約翰·霍普金斯大學(xué)醫學(xué)院的一支研究團隊最近通過(guò)實(shí)驗證明，帕金森病源于腸道，殺傷神經(jīng)的蛋白會(huì )從腸道傳到大腦。論文在線(xiàn)發(fā)表于權威學(xué)術(shù)期刊Neuron。這項工作也為治療帕金森病提供了一個(gè)全新模型，可以用來(lái)檢驗預防疾病和阻止惡化的療法。
腸道問(wèn)題早有端倪？
200年前，一位名叫詹姆斯·帕金森（James Parkinson）的外科醫生報告了一種“令人煩躁和十分痛苦的疾病”，根據病人最突出的癥狀將其命名為“震顫性麻痹”。
與此同時(shí)，帕金森醫生注意到，這些病人有便秘之苦。此外，在他描述的六個(gè)病例中，有一位服用治療胃腸道的藥物后似乎減輕了運動(dòng)相關(guān)的問(wèn)題。腸道在帕金森病中所起的作用或許在人們剛認識這種疾病時(shí)就埋下了伏筆。
今天的醫生們也都注意到便秘是帕金森病最常見(jiàn)的癥狀之一，并且往往比運動(dòng)障礙的發(fā)作更早出現。
然而，過(guò)去對帕金森病的研究和治療一直集中于大腦。
科學(xué)家們發(fā)現，帕金森病患者的大腦有一個(gè)特征：一種被稱(chēng)為“α-突觸核蛋白”（α-synuclein，α-syn）的蛋白質(zhì)出現異常，錯誤折疊的蛋白質(zhì)過(guò)量堆積在腦中，導致相關(guān)部位的神經(jīng)細胞死亡。比如，在大腦的黑質(zhì)，產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡，使得調控運動(dòng)、情緒等功能的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)——多巴胺減少。
2003年,德國神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak教授在檢查帕金森病患者的尸檢結果時(shí)，意外地發(fā)現，除了大腦，在控制胃腸道的神經(jīng)系統也有α-syn蛋白的堆積，并且出現時(shí)間對應于疾病發(fā)展的早期。因此，Braak教授曾大膽猜測，或許帕金森病起源于腸道？
不過(guò)，患者腸神經(jīng)系統中的蛋白沉積和大腦中殺死神經(jīng)元的蛋白沉積是相同的東西嗎？如果是一回事兒，那么它們是怎么從腸子到腦子里的？帕金森病會(huì )像爬梯一樣沿著(zhù)連接腸道和大腦的神經(jīng)，侵入大腦嗎？當時(shí)并沒(méi)有證據。
從腸子到大腦的“電纜”
在此次的新研究中，神經(jīng)科學(xué)家Ted Dawson教授帶領(lǐng)研究團隊建立了一個(gè)新穎的動(dòng)物模型回答了上述問(wèn)題，終于在Braak教授提出假說(shuō)十幾年后，為“帕金森病源于腸胃”的設想提供了實(shí)驗證據。
研究團隊將合成的病理性α-syn蛋白注射到了幾十只健康小鼠的胃腸道肌肉中。在注射后的1個(gè)月、3個(gè)月、7個(gè)月和10個(gè)月，他們取樣分析了小鼠的腦組織。
結果顯示，在注射1個(gè)月后，病理性α-syn蛋白已經(jīng)擴散到大腦底部的腦干；3個(gè)月時(shí)，向上擴散到藍斑和黑質(zhì)，甚至還到達了杏仁核、下丘腦和前額葉；到7個(gè)月時(shí)，蔓延到更多的腦區，包括海馬、紋狀體和嗅球。蔓延的進(jìn)程，正與Braak教授在人類(lèi)帕金森病患者腦中觀(guān)察到的病理發(fā)展相吻合！
此外，在注射7個(gè)月后，伴隨著(zhù)病理性蛋白擴散到紋狀體，腦成像技術(shù)顯示，小鼠腦中生產(chǎn)多巴胺的神經(jīng)元有了明顯減少，這也正符合帕金森病患者的一個(gè)重要病理特點(diǎn)。
按Braak教授的觀(guān)察和假設，帕金森病從胃腸道擴散到大腦，迷走神經(jīng)可能是重要的途徑。迷走神經(jīng)從大腦底部的腦干發(fā)出，支配體內主要器官，包括胃腸道。
錯誤折疊的α-syn蛋白從腸道到大腦，走的是不是這條電纜通道呢？為了檢驗這一點(diǎn)，研究人員又做了一組實(shí)驗。
同樣是注射病理性α-syn蛋白，但這一次他們通過(guò)手術(shù)切斷了小鼠的迷走神經(jīng)。7個(gè)月之后，這些小鼠的腦內沒(méi)有出現神經(jīng)細胞被殺死的跡象。換句話(huà)說(shuō)，被切斷的神經(jīng)似乎阻止了致病蛋白的前進(jìn)。
隨后，研究人員進(jìn)一步考察這些生理改變是不是會(huì )導致動(dòng)物出現行為上的變化。為此，他們讓小鼠完成兩項任務(wù)：筑巢和探索新環(huán)境。
筑巢需要精細靈巧的動(dòng)作，對于曾在7個(gè)月前注射過(guò)病理性蛋白的小鼠來(lái)說(shuō)，這項任務(wù)變得困難，它們做的窩又小又亂。“就像人類(lèi)的帕金森病癥狀那樣，控制精細運動(dòng)的能力隨著(zhù)疾病發(fā)展而惡化。”共同通訊作者Hanseok Ko教授解釋說(shuō)。
另一項任務(wù)中，認知能力正常的小鼠會(huì )在實(shí)驗設置的大盒子里好奇地四處探索，但受到病理性蛋白影響的小鼠們表現得非常焦慮，大部分時(shí)間待在盒子邊緣。這種情形同樣與帕金森病患者的癥狀相符。
相反，切斷迷走神經(jīng)、阻斷病理性蛋白傳播的小鼠們，表現與正常的小鼠類(lèi)似，沒(méi)有出現認知障礙。
正因為看到帕金森病相關(guān)的早期特征和晚期特征、運動(dòng)障礙和非運動(dòng)障礙都在小鼠中得到了體現，研究團隊相信，他們的結果可以為帕金森病的研究提供新的模型，例如，在早期癥狀的前階段到全面惡化的整個(gè)過(guò)程中檢驗特定療法的效果。
這些結果有力地支持了帕金森病源于腸道、傳到大腦的假設。不過(guò)Ted Dawson教授看得更遠，“第一，這項研究將激發(fā)未來(lái)腸-腦聯(lián)系的更多研究；第二，對引起α-syn蛋白錯誤折疊和擴散的因素、分子或感染原因需要探索；第三，或許阻止α-syn蛋白從腸到腦的傳播可以作為治療時(shí)的一個(gè)目標。”他說(shuō)。
我們期待科學(xué)家們的不斷探索早日帶來(lái)預防和治療帕金森病的有效療法！
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