中科院上海藥物研究所李佳課題組、李靜雅課題組聯(lián)合復旦大學(xué)中山醫院高鑫研究團隊在黃連素促進(jìn)非酒精性脂肪肝病患者（NAFLD）棕色脂肪分化及能量代謝機制研究方面取得重要進(jìn)展。2019年6月13日，研究成果以“Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans”為題發(fā)表于Cell Death & Disease。
(A-E) 黃連素增加NAFLD患者棕色脂肪的含量和活性；(F-H) 黃連素增強肥胖小鼠棕色脂肪組織產(chǎn)熱活性，增加分化及產(chǎn)熱基因表達；(I-K) 黃連素促進(jìn)原代棕色脂肪前體細胞分化；(L-O) 黃連素激活AMPK信號通路，提高α-KG水平降低Prdm16啟動(dòng)子甲基化水平，進(jìn)而上調PRDM16轉錄表達?！ ?/p>
棕色脂肪組織通過(guò)非顫栗產(chǎn)熱增加能量消耗，靶向棕色脂肪被認為是對抗肥胖的行之有效且無(wú)任何安全隱患的策略。非處方藥黃連素通常用于治療腹瀉，而近年來(lái)多項臨床研究表明黃連素還具有降血脂[1]和改善非酒精性脂肪肝病[2]的作用，因此在新陳代謝紊亂相關(guān)新適應癥中備受關(guān)注?！ ?/p>
上海藥物研究所李佳課題組于2008年首次發(fā)現黃連素作用于線(xiàn)粒體氧化呼吸鏈的復合物1[3]，上調細胞內AMP/ATP比例、間接激活能量代謝感應器AMPK，促進(jìn)細胞對葡萄糖的攝取和利用。最新研究表明，冷刺激介導的產(chǎn)熱反應有賴(lài)于細胞內AMPK感應器的時(shí)空精確響應，AMPK小分子變構調節劑可通過(guò)調節轉錄輔因子PGC1α活性、促進(jìn)UCP-1表達并介導能量消耗[4]?！ ?/p>
基于前期中山醫院高鑫教授團隊發(fā)現黃連素具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，本項目招募輕度超重伴非酒精性脂肪性肝病患者口服黃連素28天（0.5g，tid）。服藥前后對照研究顯示，棕色脂肪（BAT）體積和活性水平分別增加87.9%和121.3%、體重和腹部/皮下脂肪比明顯降低且胰島素敏感性得到改善。機制研究首次闡明黃連素通過(guò)活化脂肪細胞內AMPK信號通路并提高線(xiàn)粒體代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸（α-KG）含量，增加棕色脂肪分化關(guān)鍵轉錄因子PRDM16啟動(dòng)子的DNA去甲基化水平，促進(jìn)PRDM16轉錄和棕色脂肪分化。該項黃連素的促棕色脂肪生成臨床研究和能量代謝調節新機制，拓展了黃連素的臨床藥理學(xué)活性，同時(shí)也為靶向棕色脂肪促能量代謝抵御肥胖癥提供了一個(gè)安全有效的臨床藥物?！ ?/p>
本文的共同通訊作者為中國科學(xué)院上海藥物研究所李靜雅研究員、李佳研究員及復旦大學(xué)中山醫院高鑫教授，第一作者為吳凌雁博士、夏明鋒博士和博士研究生段亞南。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家科技部重點(diǎn)基礎研究發(fā)展973計劃及上海市科委基金的資助。
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