關(guān)于NASH
非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）也稱(chēng)代謝性脂肪性肝炎，主要表現為不明原因的肝內脂肪蓄積，通常伴有炎癥和細胞內損傷。在過(guò)去20年里，其前驅疾病-非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率已翻倍，成為導致發(fā)達國家和地區的人們患慢性肝病及肝酶異常的首要原因。在美國， NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見(jiàn)原因，預計在2020年將成為首要原因。
NASH是一種進(jìn)展性疾病，會(huì )導致肝 臟纖維化、肝硬化、門(mén)靜脈高壓、肝癌和肝衰竭。然而對于NASH的發(fā)病機制仍不十分明確，遺傳易感性與多元代謝的相互作用被認為是其可能的主要發(fā)病因素。
目前NASH最被廣泛接受的病理解釋是二次打擊假說(shuō)，其中肝內脂類(lèi)及脂肪堆積帶來(lái)的胰島素抵抗是第一次打擊，在此基礎上由多種細胞因子或炎癥因子介導的脂肪酸過(guò)氧化所導致的炎癥和氧化應激反應是第二次打擊。
雖然二次打擊假說(shuō)對人們觀(guān)察到的NASH病理現象做出了比較有說(shuō)服力的解釋?zhuān)c人們得到的臨床統計學(xué)結果仍有不少相互矛盾的地方。對于NASH發(fā)病機制認識的不完全，這也導致NASH藥物研發(fā)是一個(gè)摸著(zhù)石頭過(guò)河的過(guò)程。
藥物的作用靶點(diǎn)
NASH發(fā)病機制復雜，這就導致了NASH藥物的作用靶點(diǎn)相對較多，不過(guò)大致遵循了二次打擊假說(shuō)的軌跡。目前研發(fā)企業(yè)在選取靶點(diǎn)時(shí)基本是從代謝、炎癥、纖維化三個(gè)方面入手，其中代謝類(lèi)靶點(diǎn)又可細分為脂類(lèi)、葡萄糖、膽酸類(lèi)三個(gè)靶點(diǎn)，炎癥靶點(diǎn)包括氧化壓力、炎癥和免疫系統多方面的靶點(diǎn)。
NASH藥物的研發(fā)現狀
近幾個(gè)月來(lái)，國內外關(guān)于NASH藥物研發(fā)消息不斷。截止目前，在該領(lǐng)域領(lǐng)先的吉利德和Intercept公司已經(jīng)公布了其在研藥物三期臨床試驗結果，艾爾建和Genfit公司預計將于今年下半年和明年年初公布其三期臨床研究結果。其中吉利德的ASK1抑制劑selonsertib其兩個(gè)關(guān)鍵三期臨床研究不幸失敗，而Intercept公司的FXR受體激動(dòng)劑Ocaliva順利獲得成功。
雖然NASH藥物可供選擇的靶點(diǎn)多，眾多研發(fā)企業(yè)也一直在努力，但目前仍沒(méi)有任何治療NASH的藥物獲批。目前該領(lǐng)域比較領(lǐng)先的是吉利德的Selonsertib（GS4997）、Genfit公司的Elafibranor、Intercept Pharma的Ocaliva和艾爾建的Cenicriviroc。
以上四款藥物目前都處在三期臨床階段。其中，Ocaliva是唯一一款獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格的實(shí)驗性藥物，且在治療NASH的關(guān)鍵性III期臨床研究REGENERATE取得了積極數據，但Ocaliva也反映了一定的**，如瘙癢癥、肝膽事件以及LDL-C的可逆性增加。Selonsertib的第一個(gè)Ⅲ期臨床慘遭失敗，錯過(guò)一級終點(diǎn)。目前Elafibranor的三期臨床數據未公布，但其在二期臨床中在NASH（主要用于對肝 臟的脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變3項組織學(xué)特征進(jìn)行評分)緩解方面并不比Ocaliva出色。同樣未公布三期臨床結構的Cenicriviroc在二期臨床試驗兩年期的追蹤結果中發(fā)現，與安慰劑組相比，Cenicriviroc組有更高的肝纖維化程度，但依然遠遜于Ocaliva在二期臨床中同一終點(diǎn)的表現。不過(guò)鑒于獨特的作用機制和良好的安全性，Cenicriviroc被認為是 NASH 復合療法的理想組分之一，已被 FDA 授予治療 NASH 合并肝纖維化的快速通道資格。
2018年的時(shí)候，EvaluatePharma曾發(fā)文指出2019年將會(huì )是NASH新藥研發(fā)關(guān)鍵年，當時(shí)業(yè)界普遍看好Intercept公司的Ocaliva和吉利德公司的selonsertib，但根據目前的情況來(lái)看Intercept公司的Ocaliva很有可能會(huì )拔得頭籌，率先占領(lǐng)NASH市場(chǎng)。
除了以上四款處于三期臨床的藥物，還有許多處于臨床二期、一期的藥物，這些藥物多為全新結構的分子，具體如下（該表未完全列出所有NASH在研藥物）。其中Emricasan被認為能夠阻斷引起脂肪肝疾病惡化的炎癥和細胞死亡過(guò)程，有望能與其他藥物組成聯(lián)合療法，諾華已宣布將與Conatus合作開(kāi)發(fā)emricasan。TVB-2640已完成二期臨床研究首例NASH患者給藥。MGL-3196被證實(shí)有潛力在NASH患者中表現出明顯的益處，包括NASH減少和消退，以及改善多種致動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)。VK2809在動(dòng)物模型中，顯示出有效降低膽固醇水平、減少肝 臟脂肪含量和減輕肝纖維化的潛力。GS-0967可減少NASH患者肝內脂肪并改善纖維化。Simtuzumab可通過(guò)靶向阻斷賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白-2 (LOXL2)，促進(jìn)膠原纖維的交聯(lián)修飾胞外基質(zhì)，被認為具有遏制腫瘤進(jìn)展及逆轉纖維化的潛力。
目前，各大企業(yè)不僅著(zhù)手于研究單藥對于NASH的療效，也開(kāi)始逐漸探索組合療法。眼下吉利德已經(jīng)在測試selonsertib聯(lián)合調節脂肪酸代謝或膽汁酸合成的藥物，艾爾健和諾華在研究cenicriviroc和一種FXR激動(dòng)劑的組合療法，而Genfit公司則希望將elafibranor作為一線(xiàn)單藥療法，稍后作為聯(lián)合治療的支柱。
不僅國外企業(yè)爭相研發(fā)NASH藥物，國內企業(yè)不少也競相參與，像歌禮生物科技有限公司于今年2月份與3-V biosciences簽訂協(xié)議，獲得ASC40（TVB-2640）及相關(guān)化合物在大中華地區的開(kāi)發(fā)、制造以及商業(yè)化的獨家權益，且6月份提交了NASH新藥申請。拓臻生物也于6月26日宣布與Genfit公司簽訂協(xié)議，獲得elafibranor在NASH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）等授權適應癥在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)、注冊和商業(yè)化權益。除了上面這些企業(yè)，像正大天晴、君圣泰、眾生藥業(yè)、微芯生物、廣生堂、派格生物、康哲藥業(yè)、東陽(yáng)光等也紛紛參與其中。值得一提的是眾生藥業(yè)，其研發(fā)的ZSP1601，是國內首個(gè)在研NASH新藥，目前已啟動(dòng)1期臨床試驗。而且近日，正大天晴已反超恒瑞完成奧貝膽酸BE實(shí)驗且進(jìn)行了奧貝膽酸仿制藥申報上市。NASH藥物市場(chǎng)前景廣大，2014年德意志銀行發(fā)布的報告顯示，到2024年，全球NASH藥物市場(chǎng)規模將超過(guò)300億美元；而EvaluatePharme預測，到2025年，全球NASH藥物市場(chǎng)規模將達到400億美元。面對這么大的市場(chǎng)前景，各大企業(yè)誰(shuí)將拔得頭籌，率先分得這塊蛋糕，值得大家期待。
參考資料：
1. Liver disease is set for its pivotal year
2. The $35 billion race to cure a silentkiller that affects 30 million Americans
3. Conatus Announces Results from ENCORE-LF andENCORE-PH Phase 2b Clinical Trials in NASH Cirrhosis
4. 藥渡數據庫
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