肺癌屬于世界上的“第一大癌癥”，不管是在全世界還是在我國都屬于發(fā)病率和死亡率的癌癥。腫瘤細胞轉移是肺癌死亡率居高不下的主要因素。通過(guò)傳統手術(shù)和術(shù)后化療可以控制原發(fā)性腫瘤，但是對轉移的腫瘤卻是束手無(wú)策。數據顯示，超過(guò)95%的癌癥死亡是由于腫瘤轉移造成的。因此，研究腫瘤轉移的分子機制就顯得非常重要。
在近期的Nature期刊上，中科院的研究團隊發(fā)表了題為“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的文章，指出尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）除了是尿酸代謝的中間產(chǎn)物，還能夠加速SNAL1 mRNA衰變阻止肺癌轉移。這是首次揭示糖醛代謝通路中的小分子代謝產(chǎn)物抑制肺癌轉移的新作用機制，為肺癌轉移的檢測和阻斷提供了新的靶點(diǎn)和生物標志物。
惡性腫瘤的重要標志之一就是代謝異常。癌癥發(fā)生過(guò)程中會(huì )造成細胞內多種信號通路的調控異常。從而影響腫瘤細胞的代謝，對腫瘤細胞進(jìn)行重塑，增強其存活和生長(cháng)能力。獨特的生化微環(huán)境還會(huì )進(jìn)一步的影響腫瘤細胞的代謝類(lèi)型，進(jìn)而影響腫瘤進(jìn)展以及治療效果。這些異常代謝對腫瘤轉移的機制還屬于未知狀態(tài)，本次研究第一次發(fā)現了UDP-Glc在抑制腫瘤轉移方面的獨特功能，提出代謝物調節蛋白功能的新模型。
UDP-Glc脫氫酶（UGDH）是尿酸代謝中的一種關(guān)鍵酶，能夠將UDP-Glc轉化為UDP葡萄糖醛酸。HuR屬于廣泛表達的RNA結合蛋白，能夠與許多mRNAs的3-UTR結合提高其穩定性。在本文中，研究人員大學(xué)在表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）激活的條件下，UGDH第473位酪氨酸發(fā)生磷酸化，然后與HuR結合，并完成UDP-Glc到UDP葡萄糖醛酸的轉化，從而減弱UDP-Glc對HuR與SNAL1 mRNA結合的抑制，增強了SNAL1 mRNA穩定性及蛋白表達。SNAL1 mRNA上調會(huì )啟動(dòng)上皮間質(zhì)轉換，從而促進(jìn)腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。這些發(fā)現說(shuō)明UDP-Glc能夠抑制肺癌轉移，而UGDH通過(guò)增加SNAL1 mRNA穩定性促進(jìn)腫瘤轉移。
進(jìn)一步的研究發(fā)現UDP-Glc水平與肺癌患者的轉移復發(fā)關(guān)聯(lián)。通過(guò)比較原發(fā)灶和轉移灶中肺癌組織的UDP-Glc水平，發(fā)現轉移灶中急劇降低，發(fā)生遠端轉移的肺癌患者的血液樣本中UDP-Glc水平水平更低。而當肺癌組織中UGDH Y473磷酸化水平升高時(shí)，發(fā)生肺癌轉移的幾率也會(huì )提高，患者的預后也會(huì )較差。
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