2019年6月，美國食品藥品監督管理局FDA批準1個(gè)生物制品和1個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是治療彌漫大B細胞淋巴瘤的Polatuzumab vedotin和治療絕經(jīng)前婦女性欲障礙的Bremelanotide。日本醫藥品醫療器械綜合機構PMDA批準2個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是治療實(shí)體瘤的Entrectinib和治療急性骨髓性白血病的Quizartinib Hydrochloride。

       表1.2019年6月批準新藥

       數據來(lái)自藥渡數據庫

       1、Polatuzumab vedotin

       Polatuzumabvedotin于2019年6月10日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤，這也是治療該適應癥首款免疫化療藥品，商品名為Polivy。其最初由基因泰克（羅氏的子公司）和Seattle Genetics共同研發(fā)，之后日本中外制藥（羅氏控股）獲得了該藥物的研發(fā)授權。在美國和歐盟，Polatuzumab vedotin均被授予治療DLBCL的孤兒藥資格，并分別被授予突破性藥物資格（BTD）和優(yōu)先藥物資格（PRIME）。另外，治療其它種類(lèi)非霍奇金淋巴瘤的研究處于臨床二期，以及治療濾泡性淋巴瘤的試驗處于臨床一/二期[1]。

       彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤(NHL)[2]，約占1/3。DLBCL是一種侵襲性腫瘤，幾乎可以在身體的任何部位出現，這種疾病的體征和癥狀可能包括淋巴結腫大、發(fā)熱、反復盜汗和體重減輕[3]。通過(guò)規范化治療，絕大部分DLBCL患者可獲得較好緩解，但依然有40%的患者會(huì )復發(fā)，此時(shí)的治療選擇有限，患者生存期很短。據估計，在美國，2019年將診斷出25000例新DLBCL病例[4]。

       Polivy是一種靶向CD79B的抗體偶聯(lián)藥物，可與B細胞表面的CD79B蛋白特異性結合并釋放化療藥物，對細胞進(jìn)行殺傷，從而控制癌癥。Polivy被批準與苯達莫司汀與利妥昔單抗聯(lián)合使用，治療復發(fā)和難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。Polivy是一種靜脈注射劑，每個(gè)單劑量小瓶中含有140 mg的Polatuzumab vedotin-piiq凍干粉。推薦劑量為1.8 mg/kg，與苯達莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合使用，靜脈輸注90分鐘，每21天為一個(gè)療程，連續使用6個(gè)療程[1]。

       Polivy的獲批基于一項全球性Ib/II期臨床試驗數據。這是一項全球性、階段性的隨機研究，Polivy的療效得到了驗證。該試驗評估了80名患有復發(fā)性或難治性DLBCL的患者，他們被隨機分為兩組，一組接受標準的苯達莫司汀與利妥昔單抗治療，另一組則額外使用Polivy。研究的主要終點(diǎn)是完全緩解率。試驗結果顯示：在標準治療組，患者的完全緩解率為18%。而在Polivy治療組，這一數字達到了40%。此外，在Polivy治療組中取得部分或完全緩解的患者，有64%的緩解持續時(shí)間超過(guò)了半年，超過(guò)一年的比例也有近一半（48%）。結果顯示，這是唯一一個(gè)比該標準療法顯現更高緩解率的隨機關(guān)鍵臨床試驗[5]。

       2、Bremelanotide

       Bremelanotide由Palatin Technologies公司研發(fā)，AMAG Pharmaceuticals于2017年2月獲得該產(chǎn)品在北美開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨家授權，2017年9月，復星醫藥獲得該藥品在中國市場(chǎng)的獨家商業(yè)化權利。該藥品于2019年6月21日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，商品名為Vyleesi，用于治療絕經(jīng)前婦女性欲障礙[6]。

       絕經(jīng)前婦女性欲障礙（HSDD）是女性中常見(jiàn)的性功能障礙之一，HSDD的主要表現為性欲降低，同時(shí)帶來(lái)**壓力，時(shí)常會(huì )影響婦女的情感健康、親密關(guān)系和總體生活質(zhì)量[7]。HSDD的成因與大腦中影響性興奮或抑制的化學(xué)因子的失衡相關(guān)。相關(guān)統計數據顯示，在全球，絕經(jīng)前女性（18～55歲）性欲低下的發(fā)病率約為10%（發(fā)展中國家遠高于這一水平），僅僅在美國，就預計有600萬(wàn)女性患有性欲低下[8]。

       Vyleesi是一種首創(chuàng )的黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑，能夠激活大腦內參與人體正常性欲和性欲喚醒反應的內源性黑皮質(zhì)素通路。需在預期性行為前至少45分鐘，在腹部或大腿進(jìn)行皮下注射給藥，含量為1.75 mg/0.3mL。也可根據藥效在不同人身上持續的時(shí)間及副作用，來(lái)決定用藥時(shí)機?；颊卟荒茉?4小時(shí)內使用超過(guò)一劑或每月使用超過(guò)8劑該藥物，如使用8周后仍無(wú)性欲改善應停止用藥[6]。

       Vyleesi在美國的獲批是基于該藥在兩個(gè)為期24周的隨機雙盲和含安慰劑對照的三期臨床試驗研究項目中的表現，總計包括1247名絕經(jīng)前患者。試驗結果表明，兩項試驗都達到了試驗的共同主要終點(diǎn)，接受治療的婦女性欲指數的評分顯著(zhù)提高的比例為25%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（17%），同時(shí)Vyleesi降低了HSDD帶來(lái)的焦慮[9]。

       3、Entrectinib

       Entrectinib最初由意大利的醫藥研發(fā)機構Nerviano醫藥科學(xué)研發(fā)，后來(lái)在2013年被授予Ignyta公司獨家代理權。2017年12月，羅氏收購了Ignyta，獲得了Entrectinib的研發(fā)權，2018年7月中外制藥從羅氏獲得了在日本市場(chǎng)獨家開(kāi)發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)權的授權。Entrectinib于2019年6月18日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構PMDA批準上市，商品名為Rozlytrek，用于治療神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽(yáng)性的晚期復發(fā)性實(shí)體瘤。這是迄今為止全球上市的第3款“廣譜”抗癌藥。另一項用于治療ROS1基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC的適應癥還在接受日本MHLW的審評[10]。

       2014年，FDA認定Entrectinib為治療神經(jīng)母細胞瘤的罕見(jiàn)兒科疾病和孤兒藥；2015年，FDA認定其為治療TrkA陽(yáng)性、TrkB陽(yáng)性、TrkC陽(yáng)性、ROS1陽(yáng)性或ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌和結腸直腸癌的孤兒藥。同年，歐盟認定其為治療神經(jīng)母細胞瘤的孤兒藥。2017年5月，FDA認定其為治療成人和兒科患者的NTRK融合陽(yáng)性局部晚期或轉移性實(shí)體腫瘤的突破性療法。2017年7月，FDA認定其為治療NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體腫瘤的孤兒藥稱(chēng)號，同年10月，歐盟認定其為優(yōu)先藥物（Priority Medicine，PRIME）。2017年9月，Ignyta宣布FDA已確認，針對ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）的NDA申請將基于I期A(yíng)LKA和STARTRK-1試驗以及II期STARTRK-2試驗；2018年3月，其在日本獲得SAKIGAKE資格(先驅資格)認定[10]。

       NTRK融合陽(yáng)性腫瘤產(chǎn)生的原因是NTRK1/2/3基因與其它基因融合，導致編碼的TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）高度表達，同時(shí)激活與特定癌癥增殖相關(guān)的信號通路。NTRK基因融合可能出現在多種難治性腫瘤中，包括乳腺癌、膽管癌、結直腸癌、神經(jīng)內分泌癌、非小細胞肺癌（NSCLC）和胰 腺癌等[11]。

       Rozlytrek是一種針對NTRK和ROS1基因融合而設計的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。判斷一個(gè)患者是否適合接受Rozlytrek治療的唯一方法是進(jìn)行分子標記物篩查，確認其是否攜帶NTRK基因融合。專(zhuān)門(mén)針對Rozlytrek開(kāi)發(fā)的伴隨診斷試劑盒目前也正在接受審評中。該藥品為口服膠囊，每粒含100 mg或200 mg Entrectinib。對于成人，推薦劑量為600 mg/天，對于兒童，每天一次300 mg/m2，但不超過(guò)600 mg/天[10]。

       日本此次批準Rozlytrek基于多項臨床實(shí)驗結果，其中包括關(guān)鍵II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期A(yíng)LKA-372-001研究，以及在兒童患者中開(kāi)展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列臨床試驗的數據。這幾項研究共涉及全球15個(gè)國家的150多個(gè)中心。在關(guān)鍵II期STARTRK-2研究中，納入的是攜帶NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合實(shí)體瘤患者。結果顯示，接受Rozlytrek治療患者的客觀(guān)應答率（ORR，主要終點(diǎn)）為56.9%，并且在10種不同類(lèi)型的腫瘤（不管基線(xiàn)時(shí)是否有腦轉移）中都觀(guān)察到了腫瘤縮小，中位的應答持續時(shí)間為10.4個(gè)月（次要終點(diǎn)）。特別需要指出的是，對于發(fā)生腦轉移的患者，Rozlytrek的顱內ORR也有50%[12]。

       4、Quizartinib Hydrochlorid

       Quizartinib Hydrochloride最初由Ambit Biosciences研發(fā)，于2009年授權給Astellas，但此合作于2013年終止。2014年11月，第一三共制藥以數億美元收購Ambit Biosciences獲得Quizartinib。Quizartinib Hydrochloride于2019年6月18日獲PMDA批準上市，商品名為Vanflyta，用于治療急性骨髓性白血病。在美國，它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認定和快速通道資格。此外，在美國、歐盟均被授予治療AML的孤兒藥資格，在日本被授予治療FLT3突變AML的孤兒藥資格[13]。

       急性骨髓性白血?。ˋML）是一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，是日本最常見(jiàn)的成人白血病，每年診斷出約5,500例新發(fā)病例。其特征是癌變白細胞迅速增長(cháng)，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細胞的生成。癥狀可能包括感覺(jué)疲倦，呼吸短促，容易瘀傷和出血，以及感染風(fēng)險增加。偶爾大腦，皮膚或牙齦可能會(huì )擴散。作為急性白血病，AML進(jìn)展迅速，如果不及時(shí)治療，通常會(huì )在數周或數月內致命。AML患者的5年生存率是所有白血病類(lèi)型中的[14]。

       Vanflyta是一種口服小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，選擇性靶向抑制FLT3。每片含20 mg或者30 mg。起始推薦劑量為30 mg/天，持續2周，之后60 mg/天[13]。

       Vanflyta在日本獲批基于名為QuANTUM-R的關(guān)鍵性全球3期臨床試驗和一項治療日本患者的2期臨床試驗結果。結果表明，與挽救化療（salvage chemotherapy）相比，Vanflyta能夠顯著(zhù)改善患者的總生存率。Vanflyta患者組中位總生存期為6.2個(gè)月，對照組為4.7個(gè)月（HR：0.75， 95% CI：0.58，0.98）。2期研究的數據顯示，在中期分析時(shí)，已經(jīng)達到了預先指定的符合完全緩解率的主要終點(diǎn)。該研究中Vanflyta的療效和安全性與QuANTUM-R研究中一致[15]。

       第一三共腫瘤學(xué)負責人表示，Vanflyta的批準，使日本患者獲得新的治療方案，并且這種治療方案專(zhuān)門(mén)針對疾病的潛在驅動(dòng)因素，它能夠靶向疾病的分子機制，與化療相比具有可靠的生存益處[16]。

       參考文獻：

       1. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0522.html (accessed June 2019).

       2.A clinical evaluation of the International LymphomaStudy Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin'sLymphoma Classification Project. Blood. 1997, 89 (11): 3909-3918.

       3. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Diffuse_large_B-cell_lymphoma(accessed June 2019).

       4. Drugs. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-grants-genentech-s-polivy-polatuzumab-vedotin-piiq-accelerated-approval-adults-previously-4991. html (accessed June 2019).

       5. FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761121s000lbl. pdf(accessed June 2019).

       6.藥渡數據.http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0803. html (accessed June 2019).

       7.AMAG官網(wǎng). http://www.amagpharma.com/products/vyleesitm/ (accessed June 2019).

       8.搜狐網(wǎng). https://www.sohu.com/a/322844229_564023 (accessed June 2019).

       9. FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl. pdf (accessedJune 2019).

       10.藥渡數據.http://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0935. html (accessed June 2019).

       11. Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Entrectinib(accessed June 2019).

       12. PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/450045_42910D6M1020_1_01 (accessed June 2019).

       13.藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0842. html (accessed June 2019).

       14.Wiki.https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia(accessed June 2019)

       15.PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/430574_42910D5F1027_1_01 (accessed June 2019).

       16. 第一三共官網(wǎng). Daiichi Sankyo's VANFLYTA ReceivesApproval in Japan for the Treatment of Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML.