據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )統計，截止至2018年，全球AD患者總數已經(jīng)超過(guò)5000萬(wàn)，預計到2050年，這個(gè)數字將超過(guò)1.5億。

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，下稱(chēng)AD）是癡呆癥（Dementia）最常見(jiàn)的形式，占到癡呆癥發(fā)病總數的60%以上。據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )統計，截止至2018年，全球AD患者總數已經(jīng)超過(guò)5000萬(wàn)，預計到2050年，這個(gè)數字將超過(guò)1.5億。目前，全球每年在A(yíng)D上的醫療支出超過(guò)1萬(wàn)億美元，到2030年將翻倍到2萬(wàn)億美元。

       盡管患者數量龐大，但目前還沒(méi)有藥物被證明能夠治愈AD。一些常見(jiàn)藥，如乙酰膽堿酯酶抑制劑可以部分緩解其癥狀，卻不能有效延緩或阻止病程的發(fā)展。而近年來(lái)許多基于A(yíng)D病理開(kāi)發(fā)的β-淀粉樣蛋白（Aβ）抗體和tau蛋白抗體的療效也不甚理想。

       在這種情形下，腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）的受體——酪氨酸受體激酶B（TrkB）開(kāi)始進(jìn)入研發(fā)人員的視線(xiàn)，成為一條探索攻克AD的新路徑。2017年，上海博芮健制藥有限公司成功篩選出靶向作用于TrkB受體的候選藥物BrAD-R13。機理研究證實(shí)，BrAD-R13可以激活腦內TrkB及其下游信號通路，提升腦組織的學(xué)習與記憶能力，有望成為延緩AD發(fā)病進(jìn)程的新型藥物。

       面對全球患者的期待，唯有早日將新藥推向臨床，才能更快地讓患者受益。對此，藥明康德獨有的新藥研發(fā)及全球申報一體化（WuXi AppTec IND，下稱(chēng)WIND）服務(wù)平臺為博芮健提供了一整套IND開(kāi)發(fā)及申報服務(wù)，助力其在20個(gè)月內完成了從藥物合成、制劑開(kāi)發(fā)到臨床申報的各項工作。這也是FDA申報制度改革后，藥明康德首次通過(guò)eCTD的方式為合作伙伴進(jìn)行IND申報，并獲得了FDA的默示許可。

       順應FDA申報新規 升級IND申報能力

       什么是eCTD？eCTD（Electronic Common Technical Document）是當前FDA強制要求的藥物申報形式。它繼承了傳統CTD申報形式中對于IND文件目錄結構和文檔格式的要求。但與傳統CTD相比，eCTD實(shí)現了文件編輯和傳輸的電子化，通過(guò)生成專(zhuān)門(mén)的配置文件，方便監管機構更快速地檢查IND資料的完整性，并對相應的內容進(jìn)行精準定位。

       事實(shí)上，eCTD成為FDA強制要求的時(shí)間并不長(cháng)。IND類(lèi)的eCTD申報從2018年5月5日之后才開(kāi)始強制實(shí)施。許多企業(yè)，特別是初創(chuàng )型公司對其缺乏了解，需要委托專(zhuān)業(yè)的申報機構進(jìn)行文件的整合和提交。而此次藥明康德通過(guò)WIND平臺幫助博芮健以eCTD形式完成IND申報，則實(shí)現了從試驗到申報的閉環(huán)，有效地為合作伙伴節約了溝通和時(shí)間成本。

       “FDA新規出臺后，藥明康德快速構建了eCTD技術(shù)服務(wù)能力。此次項目中，與FDA的溝通交流會(huì )和全套申報資料撰寫(xiě)均由藥明康德測試事業(yè)部完成。通過(guò)滾動(dòng)推進(jìn)的資料撰寫(xiě)策略，團隊在較短的時(shí)間內便完成了最后全部申報資料的定稿、eCTD轉換以及遞交。”藥明康德副總裁、一體化項目服務(wù)部負責人、首席毒理學(xué)家金毅博士回顧道。

       值得注意的是，在此次博芮健BrAD-R13的IND申請中，藥明康德測試事業(yè)部下屬的毒理部以SEND（Standard of Exchange for Non-clinical Data）格式提交了一般毒理試驗的原始數據包，支持FDA對試驗原始數據進(jìn)行追溯和核實(shí)。這在傳統的提交方式上是無(wú)法做到的。

       “目前，能夠制作SEND數據包提交毒理數據的企業(yè)并不多，主要是因為其要求企業(yè)具備儲存并處理大容量文件和數據的能力，對軟件系統的安裝調試和相關(guān)人員的培訓都有著(zhù)較高要求。FDA從2017年12月17日起開(kāi)始逐步要求毒理試驗的原始數據必須按照SEND格式來(lái)提交，在藥明康德的一體化平臺的基礎上，WIND平臺的這一能力將更好地賦能客戶(hù)的IND申報。”金毅博士表示。

       賦能客戶(hù)中美雙報 加速新藥上市進(jìn)程

       通過(guò)此次助力合作伙伴成功以eCTD形式通過(guò)FDA的IND申報，藥明康德WIND平臺在未來(lái)也將有能力幫助更多創(chuàng )新藥完成中美雙報，從而加速其進(jìn)入臨床的進(jìn)程，讓全球病患受益。

       近年來(lái)，越來(lái)越多的中國創(chuàng )新企業(yè)選擇在中美兩地開(kāi)展多中心臨床試驗，中美雙報的創(chuàng )新藥數量不斷增長(cháng)。據不完全統計，中國生物醫藥企業(yè)在2018年成功完成中美雙報的IND數量達到33個(gè)，是2014年的8倍之多。

       這一快速增長(cháng)的趨勢與中國近年來(lái)出臺的一系列藥品監管制度改革密不可分。2016年，NMPA在其“優(yōu)先審評審批”的意見(jiàn)中提出，“申請人在美國、歐盟同步申請并獲準開(kāi)展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請”將獲得優(yōu)先審評的資格。這也就意味著(zhù)，中美雙報的IND申請將更快得到審批。

       同時(shí)，隨著(zhù)中國加入ICH以及“默許制”的落實(shí)，中國與全球在IND審批的制度與標準上也在迅速接軌。這種協(xié)同性的提升對于加速中美雙報創(chuàng )新藥的IND審批也至關(guān)重要。

       此外，2017年頒布的一項深化審評審批制度改革的意見(jiàn)中還指出，中國也將制定注冊申請電子提交技術(shù)要求，完善eCTD系統。由此看來(lái)，藥明康德WIND平臺所具備的eCTD申報能力在今后將還有更多用武之地。

       技術(shù)難點(diǎn)“一網(wǎng)打盡” 全面提升IND效率

       申報只是IND的最后一公里，在創(chuàng )新藥IND申報之前，還需要跨越多個(gè)難關(guān)。以此次博芮健BrAD-R13的IND申報為例，該分子有著(zhù)全新的結構和較為復雜的體內代謝過(guò)程，需要經(jīng)過(guò)一系列體內轉化才能釋放出活性成分，發(fā)揮藥效。這給相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)和藥效學(xué)評價(jià)帶來(lái)了挑戰。

       對此，藥明康德WIND平臺為博芮健制訂了從制劑開(kāi)發(fā)到申報上市的一整套IND方案，所有試驗均在藥明康德完成。在非臨床評價(jià)方面，WIND平臺借助公司測試事業(yè)部下屬的藥性評價(jià)部和毒理部多年的技術(shù)積累，設計了一系列精密的試驗方案，讓合作伙伴以較少的試驗數量獲得全面的評價(jià)結果，在滿(mǎn)足技術(shù)和法規要求的同時(shí)減少了支出。

       而在CMC研究方面，WIND平臺嫁接合全藥業(yè)的制劑研發(fā)和API合成能力，開(kāi)發(fā)出高質(zhì)量的制劑處方，并設計了重現性極佳的API工藝路線(xiàn)。結果顯示，用于毒理試驗的API與擬用于臨床試驗的制劑，其雜質(zhì)水平大體相當，這一結果獲得了FDA的高度認可。此外，臨床前的動(dòng)物試驗涉及多個(gè)部門(mén)，執行過(guò)程中多有技術(shù)難點(diǎn)，WIND團隊憑借新藥研發(fā)的豐富經(jīng)驗，為BrAD-R13進(jìn)入臨床爭取了寶貴的時(shí)間。

       目前，藥明康德WIND平臺已經(jīng)成為一個(gè)將API合成、制劑開(kāi)發(fā)、藥效、藥代、安全性評價(jià)以及申報資料撰寫(xiě)和遞交整合在一起的新藥研發(fā)及全球申報一體化賦能平臺。除了整體委托IND項目，WIND平臺的服務(wù)模式也具有高度的靈活性，合作伙伴可以根據自身需求，選擇其需要的IND服務(wù)（如藥代、毒理）進(jìn)行打包，幫助新藥研發(fā)者，尤其是初創(chuàng )型公司，提升IND各環(huán)節中的運行與溝通效率，降低項目的總成本。

       “當前醫藥研發(fā)生態(tài)圈迎來(lái)越來(lái)越多的新生力量，各種創(chuàng )新藥和創(chuàng )新療法層出不窮。”藥明康德執行副總裁兼首席商務(wù)官楊青博士表示，“通過(guò)打造WIND平臺，藥明康德希望能夠為創(chuàng )新、創(chuàng )業(yè)者解決新藥IND申報的后顧之憂(yōu)，讓創(chuàng )新、創(chuàng )業(yè)者更專(zhuān)注于自身所擅長(cháng)的領(lǐng)域，賦能他們即使只用一支筆、一張紙，也能實(shí)現新藥研發(fā)的夢(mèng)想。”