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       風(fēng)箏與線(xiàn)，原料藥與制劑

       在藥品生產(chǎn)或者是研發(fā)過(guò)程中擔心的問(wèn)題是什么？有的人認為是資金，有的人認為是人才，固然這兩個(gè)方面都很重要，但沒(méi)有資金錢(qián)可以賺，可以融資；沒(méi)有人才可以培訓，可以招聘；可在生產(chǎn)和研發(fā)過(guò)程中突然出現某個(gè)原料藥沒(méi)有了，這是最令人擔心的。特別是現下4+7的試行，在保量保質(zhì)的基礎上，也讓人看到了原料藥的重要性。

       4+7帶量采購于2018年12月6日公布結果，在保證藥品的安全性、有效性時(shí)，降低了藥價(jià)，倒逼藥品生產(chǎn)企業(yè)轉型升級，它的意義是非常積極的。有些藥品生產(chǎn)企業(yè)感覺(jué)投了幾百萬(wàn)、上千萬(wàn)最后沒(méi)有中標，非常挫敗，實(shí)際不用憂(yōu)傷，不通過(guò)一致性評價(jià)，藥品將面臨淘汰，過(guò)了一致性評價(jià)至少在平臺機遇上沒(méi)有出局。中標企業(yè)獲得市場(chǎng)是一個(gè)機會(huì )，而有穩定原料供應來(lái)源決定了后續企業(yè)是否能把握好這個(gè)機會(huì )，像恒瑞等一些制藥企業(yè)有自己的原料公司，其他公司卻不一定有，制劑規?；纳a(chǎn)、產(chǎn)品的更新迭代、創(chuàng )新都離不開(kāi)原料藥的選擇。

       4+7帶量采購第一批，共有31個(gè)品種進(jìn)行招標，最后中選25品種，其中20品種自帶原料藥，5個(gè)品種沒(méi)有自產(chǎn)原料藥，安必生的孟魯司特鈉片、施貴寶的福辛普利鈉片、成都倍特的頭孢呋辛酯片、浙江京新的苯磺酸氨氯地平片及四川匯宇的注射用培美曲塞二鈉。

       “如果說(shuō)制劑是一個(gè)風(fēng)箏，原料藥就是風(fēng)箏的線(xiàn)，風(fēng)箏飛多遠和多高都是線(xiàn)決定的。”在重慶召開(kāi)的2019中國醫藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展大會(huì )暨第四屆中國醫藥研發(fā)?創(chuàng )新峰會(huì )（PDI大會(huì )）上，上海滬源醫藥有限公司董事長(cháng)王向旭分享到。

       以國內申報一致性評價(jià)廠(chǎng)家最多的品種苯磺酸氨氯地平為例，在CDE已登記有45家企業(yè)，待申報12家企業(yè)，8家企業(yè)通過(guò)了一致性評價(jià)。其中用進(jìn)口原料藥的43家（印度藥廠(chǎng)Cadila：42家，西班牙Esteve:1家），占75.4%；國產(chǎn)原料藥9家（新賽科：6家，瑞明：2家，亞邦：1家）占15.7%；還有不知來(lái)源的有5家。而在通過(guò)一致性評價(jià)的8企業(yè)中，有5企業(yè)原料藥來(lái)自印度。印度原料藥在國內4+7帶量采購、一致性評價(jià)背景下早已經(jīng)悄然入局，或成為關(guān)鍵。

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       四大現狀，掣肘國產(chǎn)原料藥前路

       國內原料藥主要面臨四大現狀，掣肘發(fā)展前路。

       第一，環(huán)保壓力及監管力度日益趨嚴。綠水青山就是金山銀山，這幾年環(huán)保越來(lái)越嚴格，比如在內蒙，之前認為把廢水可以排到沙漠里，實(shí)際不可以，科倫全部把廢氣蒸發(fā)掉，不能把廢水排到沙漠里。還有湖南，國家的環(huán)保政策非常嚴，有些企業(yè)提前做了布局，比如國邦、新合成，十年之前買(mǎi)了幾百畝甚至上千畝地，有一定前瞻性。這是國內環(huán)保的現象。

       第二，壟斷品種不斷增加。原料藥價(jià)格大幅上揚，甚至拿錢(qián)買(mǎi)不到貨。我國原料藥品批準文號一共是9069個(gè)，其中進(jìn)口509個(gè)，國產(chǎn)是8560個(gè)；原料藥數量1831個(gè)，意味著(zhù)一個(gè)原料藥擁有平均不到5個(gè)文號。據滬源醫藥統計，2018年底有202個(gè)原料藥品種壟斷，這是值得警惕的現象。

       第三，質(zhì)量方面有待提升。企業(yè)生產(chǎn)原料藥內控標準高于藥典標準。

       第四，來(lái)路不明。據統計，2017年我國向印度進(jìn)口的原料藥，除7600噸的主要用于食品和日化的薄荷醇系列以非原料藥通用名稱(chēng)進(jìn)口的原料藥外，還有316個(gè)品種、約250個(gè)買(mǎi)家、2150余噸，其中無(wú)上市許可的原料藥占比很大。

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       印度發(fā)力，進(jìn)口原料藥開(kāi)辟新出路

       以國內趨勢，可以看到進(jìn)口原料藥不可或缺，那么怎樣選擇進(jìn)口原料藥？歐美原料藥雖然還有一定的數量和規模，但成本偏高，且隨著(zhù)高度發(fā)達，環(huán)保緊張，逐漸把原料藥這一塊轉移到中南亞以中國和印度為主。日本雖然生產(chǎn)原料藥，但自給自足，對外提供的很少；南非、伊朗、墨西哥等產(chǎn)業(yè)發(fā)展不足；以色列、韓國等品種為數不多，受到局限，不成規模；所以主要原料市場(chǎng)還是中國和印度。

       印度原料藥有哪些優(yōu)勢？

       1.通過(guò)FDA和歐盟認證的企業(yè)數量比較多，通過(guò)FDA認證藥廠(chǎng)有546家、藥品2633款、900個(gè)品種。在歐盟擁有多張CEP證書(shū)，全球20%的仿制藥都來(lái)自印度，出口200多個(gè)國家。

       2.質(zhì)量標準更高，以鹽酸西替利嗪為例，CP總雜1.0%，單雜0.5%；進(jìn)口總雜0.3%，單雜0.1%，雜質(zhì)控制比較嚴格。

       3.成本低，如肺癌藥吉非替尼片，帶量采購之前，價(jià)格賣(mài)得很高，國產(chǎn)價(jià)格基本三千到四千不等，進(jìn)口到五千，而且是十片的價(jià)格；但印度是30片，人民幣600元。后來(lái)我國進(jìn)行了降價(jià)，雖然降到幾百元，但是和印度30片比，乘3算起來(lái)還是一千多元，印度不到600元，便宜了40%以上，這是拿成藥做一個(gè)例子。原料藥最少是30%的優(yōu)勢，甚至到。

       4.印度供貨相對穩定，據王向旭董事長(cháng)從上海滬源案例經(jīng)驗來(lái)看，印度原料藥質(zhì)量?jì)r(jià)格非常穩定，中途不會(huì )有漲價(jià)風(fēng)險，除非特殊原因，但漲價(jià)的幅度是可控的，不會(huì )成倍或者是聯(lián)合某些企業(yè)進(jìn)行壟斷。

       印度進(jìn)口原料藥怎么選擇？印度的制藥企業(yè)將近2萬(wàn)家，水平參差不齊，選擇的時(shí)候需非常慎重。

       1.選擇合適的印度制藥企業(yè)。歐美沒(méi)有上市許可的不選或慎重選；沒(méi)有DMF能力不選；生產(chǎn)規模偏小不選；產(chǎn)品在中國曾被停止銷(xiāo)售的不選，如2014年到2018年進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)現場(chǎng)檢查，總計160項任務(wù)中，16項涉及原料藥，其中有4品種因嚴重違反我國GMP規范被責令停止進(jìn)口，比例不低且全部來(lái)自印度，所以選哪個(gè)企業(yè)非常重要。

       2.選擇印度比中國有優(yōu)勢的品種。印度發(fā)酵類(lèi)原料藥不強，大多數的大宗品種缺乏競爭力。國內在產(chǎn)原料藥企業(yè)數量少的品種、原料藥均為自產(chǎn)自用而形成事實(shí)壟斷的品種，可以考慮印度來(lái)源。

       3.選擇優(yōu)秀原料藥供應商，現在國內很多企業(yè)都在做印度原料藥、制劑的引進(jìn)，有些企業(yè)委托一家公司做注冊，注冊的過(guò)程中很多資料發(fā)不了，什么原因？代理公司不知道，只有注冊公司更精準，注冊下來(lái)了之后產(chǎn)品上市了，沒(méi)有經(jīng)營(yíng)資質(zhì)，再掛一下藥品經(jīng)營(yíng)單位銷(xiāo)售，開(kāi)票的這家藥品經(jīng)營(yíng)單位來(lái)開(kāi)票，這個(gè)過(guò)程又會(huì )遇到一些問(wèn)題，整個(gè)服務(wù)實(shí)際是斷層的，所以國內選擇什么樣的供應商非常重要，信譽(yù)、資金實(shí)力、注冊能力、經(jīng)營(yíng)資質(zhì)、銷(xiāo)售能力等服務(wù)比較周全的是主要選擇。

       進(jìn)口原料藥在一致性評價(jià)中的作用

       1.可以獲得DMF公開(kāi)部分的資料。這部分的資料做得比較詳盡的，比如說(shuō)雜質(zhì)分析、基因**等資料。

       2.原料藥來(lái)源不受牽絆。制劑通過(guò)一致性評價(jià)后，由于環(huán)保、壟斷等原因產(chǎn)生原料藥斷貨情況發(fā)生，其結果對制劑企業(yè)是不言而喻的。比如瑞舒伐他汀鈣片為例，通過(guò)一致性評價(jià)的廠(chǎng)家有浙江京新、南京正大天晴、南京先聲和浙江華海4家，過(guò)了一致性評價(jià)之后肯定是首先考慮自身的利益，無(wú)外供可能性很大，所以選擇一家進(jìn)口原料可以作為一個(gè)備胎。

       3.便于制劑走向國際市場(chǎng)。在歐美通過(guò)認證或驗廠(chǎng)的原料藥，其原產(chǎn)地的制劑在歐美占有一定的市場(chǎng)份額，便于使用該原料藥的其他國家制劑出口到歐美。

       “中國有一句古話(huà)，‘人無(wú)遠慮必有近憂(yōu)’，醫藥行業(yè)也是如此，在藥品生產(chǎn)、研發(fā)過(guò)程中，多一個(gè)選擇，對企業(yè)來(lái)講沒(méi)有壞處，要及早布局，縱然不可能如同所有大公司一樣自建原料藥廠(chǎng)，但是可以提前做好預案，做好備案的工作。”王向旭董事長(cháng)如是說(shuō)到。