一、BioMarin計劃第四季度遞交血友病基因療法上市申請
BioMarin Pharmaceutical宣布計劃向美國和歐洲的監管部門(mén)申請研究性基因治療valoctocogene roxaparvovec的上市許可，用于治療嚴重A型血友病患者。申請基于更新的三年期1/2期數據和近期完成的商業(yè)化治療的第3階段中期分析，其結果在ISTH 2019上發(fā)布。
在1/2期研究中，對6e13 vg/kg劑量隊列的3年更新表明，在單次使用Valoccogene roxaparvovec后，出血率控制和因子VIII使用的減少持續了3年。在入組前一年，年平均出血率（ABR）為16.3，中位數為16.5。三年后，ABR降至0.6的平均值和0的中值。這意味著(zhù)，參與者的平均ABR降低了96%，目標關(guān)節的分辨率達到了。三年內，參與者的平均年化因子VIII使用率也降低了96%，且所有參與者仍未進(jìn)行因子VIII預防。持續三年的VIII因子水平足以達到顯著(zhù)的止血效果。因子VIII的表達已進(jìn)入一個(gè)平穩期，下降速度已大大減緩，這可能是一種持久的、長(cháng)期的表達。
1/2階段研究的首席研究員、第3階段研究的主要研究者John Pasi博士表示：“Valoctocogene roxaparvovec代表了一種潛在的變革性療法，可以改善患者的生活質(zhì)量。”
二、諾和諾德N9-GP可有效預防/治療B型血友病兒童患者出血
諾和諾德在ISTH 2019大會(huì )上發(fā)布了兩項針對血友病兒童患者的臨床研究paradigm5和paradigm6新的中期分析：Nonacog beta pegol（N9-GP）表現出較低的年出血率，且在B型血友病兒童患者中耐受性良好，增強了先前試驗中已經(jīng)確立的長(cháng)期安全性和有效性。
在paradigm5和paradigm6中期分析中，先前接受治療的B型血友病兒童患者（≤12歲）的出血率較低（ABR總體為0.66，自發(fā)性出血為0.07，創(chuàng )傷性出血為0.47）， 20％的患者沒(méi)有出血，64％的患者在整個(gè)試驗過(guò)程中沒(méi)有出現自發(fā)性出血。此外，沒(méi)有患者產(chǎn)生抑制性抗體，也沒(méi)有發(fā)現安全信號。
三、武田強化ADYNOVATE重度A型血友病患者中個(gè)體化預防的潛在益處
ISTH 2019大會(huì )上，武田制藥公布了ADYNOVATE?[抗血友病因子（重組），聚乙二醇化] IIIb/IV期臨床試驗PROPEL的最新結果。這是一項隨機、多中心研究，比較了針對重度A型血友病患者的兩種不同因子8（FVIIII）波谷活性水平進(jìn)行PK引導預防后ADYNOVATE的安全性和有效性。
研究最新結果表明，在重度A型血友病患者中，ADYNOVATE預防可以通過(guò)將FVIII波谷水平從1-3% 提高到8-12%，從而提高患者的PK水平。這代表了一個(gè)有臨床意義的趨勢，即更多的病人經(jīng)歷零出血（分別為62％ELE和42％REF; p=0.0545）。隨機分配到8-12%目標組的患者中觀(guān)察到：平均年總出血率（ABR）降低；（分別為1.6 ELE和3.6 REF），平均自發(fā)關(guān)節ABR降低（0.5ELE vs.2.0 REF）。
數據證實(shí)了FVIII替代療法的關(guān)鍵作用，并證明用PK引導的ADYNOVATE預防能可靠地實(shí)現8-12％的個(gè)體化FVIII水平，從而改善某些患者的預后。
四、Elocta?對重度A型血友病患者中位耐受時(shí)間達11.7周
在ISTH 2019上，Sobi和Sanofi發(fā)布了前瞻性4期研究verITI-8的中期結果，該研究評估了Elocta（efmoroccog alfa）對使用抑制劑的重度A型血友病患者進(jìn)行首次免疫耐受誘導（ITI）的有效性。
VerITI-8是一項正在進(jìn)行的前瞻性開(kāi)放標簽研究，在重度A型血友病和高滴度抑制劑（歷史峰值≥5BU/ml）受試者中首次評估Elocta的ITI。主要終點(diǎn)是Elocta耐受時(shí)間，次要終點(diǎn)包括年化出血率、實(shí)現ITI成功的受試者數量和不良事件。
研究中，ITI耐受（成功）被定義為在連續兩次就診時(shí)具有陰性Bethesda滴度，正?；謴停ㄟB續兩次就診時(shí)增量恢復≥66％）和藥代動(dòng)力學(xué)（Elocta半衰期≥7小時(shí)）。
中期分析中，15名具有高滴度抑制劑史且未進(jìn)行ITI治療的患者接受ITI治療，其包括使用200IU/kg/天的Elocta直至耐受或長(cháng)達48周。截止2019年1月23日，6名患者成功耐受，中位耐受時(shí)間為11.7周。研究中的8名受試者繼續接受Elocta ITI治療，1名失敗。沒(méi)有與rFVIIIFc相關(guān)的不良事件。
五、Concizumab在預防血友病患者出血方面顯潛力
在ISTH第27屆大會(huì )上，Astermark教授展示了Concizumab在預防A型血友?。‥xplorer5）和A/B型血友?。‥xplorer4）患者出血方面顯示出良好的安全性和臨床效果。
Concizumab是一種具有高親和力、人源化的重組單克隆抗體，通過(guò)與Kunitz-2結構域結合抑制TFPI，允許FVIIa組織因子復合物產(chǎn)生足夠的激活因子X(jué)來(lái)恢復血友病患者的止血潛能。由于獨特的作用機制，concizumab或在A(yíng)型和B型血友病中同樣有效。此外，其皮下給藥方式有助于改善依從性，從而獲得更好的結果。
Explorer4是一項針對26名A/B型血友病和抑制劑患者的隨機對照2期研究，Explorer5是針對36名A型血友病患者的2期研究。Explorer4患者按2：1隨機分組，以concizumab或按需預防用依他凝血素α激活治療（重組活化因子VII [rFVIIa]）。結果顯示，使用concizumab治療耐受性良好，沒(méi)有與不良事件相關(guān)的退出，無(wú)血栓栓塞事件。
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