7月12日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》在線(xiàn)刊登了知名學(xué)者張鋒教授團隊的一項最新研究：在短短2頁(yè)論文里，科學(xué)家們介紹了基于CRISPR系統開(kāi)發(fā)出的一種新型RNA編輯工具。它能以前所未有的方式，對RNA進(jìn)行單堿基的編輯。
CRISPR系統自問(wèn)世以來(lái)，徹底改變了人類(lèi)對基因進(jìn)行編輯和調控的方式?；贑RISPR系統，利用Cas9或Cas12蛋白，我們能成功對DNA進(jìn)行編輯。而通過(guò)另一種叫做Cas13的蛋白，我們將這一系統的應用范圍擴大到了RNA。
這些工具在生物醫藥領(lǐng)域掀起了巨大的波瀾，RNA編輯工具更是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。這是因為通過(guò)靶向RNA，我們可以在致病蛋白誕生之前就將其消弭于無(wú)形。而且特定的RNA在體內存在的時(shí)間相對較短，相比通過(guò)編輯DNA來(lái)永久改變基因組，其安全性也有不言而喻的優(yōu)勢。
作為CRISPR領(lǐng)域的先驅之一，張鋒教授團隊在過(guò)去開(kāi)發(fā)了不少靶向RNA的工具。其中，基于靶向RNA的CRISPR/Cas13系統，他們曾在2017年帶來(lái)了一款名為“REPAIR”的系統，它能特異性地將RNA上的腺嘌呤（A）轉化為與鳥(niǎo)嘌呤（G）結構類(lèi)似的肌苷（I）。藥明康德內容團隊也在先前報道中指出，“在細胞看來(lái)，肌苷與鳥(niǎo)嘌呤別無(wú)二致，因此就能按鳥(niǎo)嘌呤處理”，改變RNA的序列，從而“修復”最終產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。
從機理上看，REPAIR系統的關(guān)鍵是一種叫做ADAR2的酶，它負責把RNA中的A轉化為I。在這個(gè)基礎之上，張鋒教授團隊通過(guò)酶進(jìn)化的方法，使ADAR2酶具有了全新的功能——它能夠將胞嘧啶（C）轉化為尿嘧啶（U）。與此同時(shí)，它原先將A轉化為I的功能依舊得到了保留。隨后，研究人員們進(jìn)一步對其進(jìn)行了優(yōu)化，減少其脫靶效應。
《科學(xué)》論文的摘要指出，這一改變將“能夠靶向的RNA致病突變翻了個(gè)番！” 科學(xué)家們也給這個(gè)升級換代后的系統起了個(gè)全新的名字：“用于C向U特異變化的RNA編輯系統”，縮寫(xiě)為RESCUE（RNA Editing for Specific C to U Exchange）。
“為了治療導致疾病的多種不同遺傳變異，我們需要一系列精準技術(shù)以供選擇，”張鋒教授說(shuō)道：“通過(guò)開(kāi)發(fā)這種全新的酶，并將其與CRISPR系統的可編程性與精準性進(jìn)行整合，我們能填補工具箱中的一個(gè)巨大空缺。”
為了測試RESCUE的潛力，研究團隊進(jìn)一步在人類(lèi)細胞中對多個(gè)關(guān)鍵RNA進(jìn)行了編輯。其中第一個(gè)RNA編碼的是β-catenin蛋白，它對細胞的生長(cháng)起到了關(guān)鍵作用。研究人員們表明，通過(guò)對RNA的精準編輯，他們能直接激活β-catenin蛋白，促進(jìn)細胞生長(cháng)。
研究人員們指出，如果使用的是傳統的DNA編輯手段，β-catenin蛋白就會(huì )被永久激活，導致細胞不受控的生長(cháng)，甚至是癌癥。但利用RESCUE系統編輯RNA，只會(huì )促進(jìn)短期的細胞生長(cháng)。它可以被用來(lái)促進(jìn)傷口愈合，而不會(huì )引起不可控的副作用。
張鋒教授團隊同樣用RESCUE系統對編碼APOE4的RNA進(jìn)行了編輯。APOE4與阿爾茨海默病有關(guān)，是疾病的風(fēng)險因子。有趣的是，另一種和它很接近的蛋白APOE2卻相對比較無(wú)害，而兩者僅有非常微小的區別。通過(guò)RESCUE系統，他們成功地將APOE4 RNA分子中的2個(gè)字母從C變成了U，將風(fēng)險因子轉變成了無(wú)害蛋白！
基于這些發(fā)現，研究人員們在論文最后指出，這套新型系統能拓展RNA的編輯工具庫，帶來(lái)全新的應用。而為了加速這一技術(shù)在臨床上的應用，張鋒教授課題組決定將該工具向學(xué)術(shù)界進(jìn)行分享。任何從事基礎研究的科學(xué)家，都可以免費使用。
我們感謝科學(xué)家們的慷慨情懷，也期待在這一技術(shù)的助力下，更多創(chuàng )新療法能夠問(wèn)世，造福全球病患！
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