7月12日，榮昌生物在人民大會(huì )堂新聞發(fā)布廳公布了其在研新藥泰它西普（RC18）一項治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的關(guān)鍵II/III期臨床研究的結果，顯示泰它西普高劑量組治療48周的SRI（系統性紅斑狼瘡應答指數）顯著(zhù)高于安慰劑對照組（79.2% vs 32.0%），而且安全性表現優(yōu)異，病人耐受性良好。
就在10天前，60年來(lái)全球唯一一個(gè)系統性紅斑狼瘡新藥貝利木單抗在中國獲批上市的消息引起了轟動(dòng)（見(jiàn)：60年來(lái)首個(gè)紅斑狼瘡新藥「貝利尤單抗」，在中國獲批上市），但每周皮下注射1次需要大約940美元，較高的價(jià)格還是讓國內患者望而卻步。榮昌生物泰它西普獲得出色的臨床數據也讓國人對這款國產(chǎn)創(chuàng )新藥的前景更加憧憬。
系統性紅斑狼瘡：新藥研發(fā)極其困難，臨床需求遠未滿(mǎn)足
系統性紅斑狼瘡是一種復雜的系統性自身免疫病，臨床表現多樣，包括大面積的紅色皮疹、發(fā)熱、疼痛，常常導致多器官、多系統損害，是危及生命的重大疾病，多發(fā)于15-45歲的生育年齡婦女，男女比例約為1:9。我國流行病學(xué)調查報告顯示，系統性紅斑狼瘡患病率為70/10萬(wàn)人，中國大約有患者100萬(wàn)人，全球約有患者500萬(wàn)人。
目前臨床上用于治療系統性紅斑狼瘡的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（潑尼松、氫化可的松、倍他米松）、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）、抗瘧藥（羥氯喹）及生物制劑等。這些藥物常常伴有不良反應，特別是臨床常用的糖皮質(zhì)激素長(cháng)期使用對人體危害很大。
系統性紅斑狼瘡對新的治療藥物具有巨大的臨床需求，但這個(gè)領(lǐng)域的新藥研發(fā)異常困難，近年來(lái)國際上的III期項目基本都以失敗告終（見(jiàn)下圖）。
來(lái)源：醫藥魔方NextPharma
自1955年的羥氯喹以來(lái)，美國FDA在過(guò)去的60多年也只批準過(guò)一個(gè)治療系統性紅斑狼瘡的新藥上市，就是GSK開(kāi)發(fā)的貝利尤單抗（貝利木單抗），該藥2011年全球首次獲批，前不久在中國獲批，但無(wú)論是價(jià)格上，還是治療效果（長(cháng)期用藥、無(wú)法治愈）上都難以滿(mǎn)足臨床需求。
泰它西普 vs 貝利木單抗：療效更顯著(zhù)
雖然系統性紅斑狼瘡的發(fā)病機制并沒(méi)有完全闡明清晰，但是主流觀(guān)點(diǎn)多認為這是一種B細胞過(guò)度增生導致的自身免疫性疾病。受遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用的刺激，B細胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內相應的自身抗原結合形成相應的免疫復合物，沉積在皮膚、關(guān)節、小血管、腎小球等部位，然后在補體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死?；蛘呖贵w直接與組織細胞抗原作用，引起細胞破壞，從而導致機體的多系統損害。
貝利木單抗所針對的靶點(diǎn)是BLyS，中文名B淋巴細胞刺激因子，因此也不難理解貝利木單抗的作用機制。通過(guò)特異性結合血清中的可溶性BLyS，貝利木單抗可以阻斷BLyS與B細胞上的受體結合，抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化，從而減少血清中B細胞產(chǎn)生的自身抗體，達到治療SLE的目的。
2011年12月發(fā)表于A(yíng)rthritis Rheum雜志的一項全球、隨機、安慰劑對照III期臨床研究（NCT00410384）入組了819例患者，貝利木單抗的52周SRI顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（43.2% vs 33.5%）。
2018年3月發(fā)表于A(yíng)nn Rheum Dis雜志的一項中國、韓國、日本地區的隨機、安慰劑對照III期研究（NCT01345253）入組了677例患者，貝利木單抗的52周SRI顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（53.8% vs 40.1%）。
如果對比此次榮昌生物公布的臨床數據可以發(fā)現，泰它西普相比安慰劑（79.2% vs 32.0%）對SRI的改善程度要明顯好于60年來(lái)唯一的SLE新藥貝利木單抗。這一臨床結果，既是系統性紅斑狼瘡疾病領(lǐng)域的里程碑，也是中國創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)實(shí)力提升的有一個(gè)標志。
與僅僅針對BLyS的貝利木單抗不同，泰它西普能同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細胞因子。BLyS和APRIL均是B淋巴細胞分化成熟的關(guān)鍵因子，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低機體免疫反應，達到治療自身免疫疾病的目的。
根據榮昌生物官網(wǎng)信息，泰它西普具有新靶點(diǎn)、新結構、新機制的特點(diǎn)，發(fā)明專(zhuān)利獲得中國、美國、歐洲、俄羅斯、韓國、日本等授權。泰它西普項目還獲得國家“十一五”、“十二五”、“十三五”期間“重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項支持。期待處于III期臨床泰它西普能夠早日上市。
榮昌生物：出色的臨床開(kāi)發(fā)能力
泰它西普的這一出色臨床結果讓榮昌生物再次來(lái)到聚光燈下。實(shí)際上，在不久前閉幕的ACSO2019大會(huì )上，榮昌生物公布的Her2抗體偶聯(lián)藥物RC48治療Her2陽(yáng)性局部晚期或轉移性尿路上皮癌II期臨床研究的結果已經(jīng)閃耀一時(shí)。
尿路上皮癌是世界范圍內常見(jiàn)的高發(fā)惡性腫瘤。對于不能手術(shù)的轉移性尿路上皮癌患者，一線(xiàn)治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著(zhù)鉑敏感性的下降，會(huì )導致腫瘤復發(fā)和疾病進(jìn)展，這個(gè)時(shí)候二線(xiàn)治療選擇就極其有限。即便是新獲批的幾款可以治療尿路上皮癌的PD-1/PD-L1藥物，ORR也只有20%左右。但是在A(yíng)SCO2019大會(huì )上，RC48在43例二線(xiàn)及多線(xiàn)尿路上皮癌受試者中確證后的客觀(guān)緩解率（cORR）高達51.2%，疾病控制率（DCR）高達90.7%，FISH+和IHC 3+的HER2陽(yáng)性患者ORR為53.3％，接受過(guò)免疫治療的患者ORR為62.5%。截至2019年4月30日，中位PFS 6.9個(gè)月（見(jiàn)：榮昌生物RC48-ADC填補全球空白，公布晚期尿路上皮癌II期臨床數據）。
榮昌生物的臨床開(kāi)發(fā)能力不僅是體現在臨床數據上，也體現在臨床開(kāi)發(fā)策略上。大家都知道，Her2是乳腺癌、胃癌比較常見(jiàn)的突變和疾病驅動(dòng)因子，因此針對Her2靶點(diǎn)的藥物通常優(yōu)先開(kāi)發(fā)乳腺癌、胃癌等適應癥，拿Her2-ADC藥物開(kāi)發(fā)尿路上皮癌適應癥，這種情況非常少見(jiàn)。根據醫藥魔方NextPharma收錄結果，全球193個(gè)Her2相關(guān)項目，僅有3個(gè)開(kāi)發(fā)尿路上皮癌的適應癥；全球212個(gè)抗體偶聯(lián)藥物項目，僅有5個(gè)開(kāi)發(fā)尿路上皮癌的適應癥。
來(lái)源：醫藥魔方NextPharma
如果是開(kāi)發(fā)用于尿路上皮癌的Her2-ADC項目則僅有2個(gè)，一個(gè)是RC48，另外一個(gè)則是前一段轟動(dòng)一時(shí)的DS-8201（見(jiàn)：阿斯利康69億美元布局Her2-ADC的背后：一個(gè)腫瘤藥巨頭的雄心）。不過(guò)DS-8201在尿路上皮癌適應癥上還處于I期階段，榮昌生物是Her2-ADC尿路上皮癌適應癥全球范圍內跑得最快的企業(yè)。
所以，無(wú)論是RC48全球領(lǐng)先的開(kāi)發(fā)策略和數據，還是這次泰它西普在系統性紅斑狼瘡上取得的優(yōu)異結果，均證明了榮昌生物出色的臨床開(kāi)發(fā)能力。臨床試驗開(kāi)發(fā)，是整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)全程中非常重要的一個(gè)環(huán)節，也是當前大多數國內創(chuàng )新藥企業(yè)非常薄弱的環(huán)節。在此也期待榮昌生物能夠取得更多突破性成果，提升國產(chǎn)創(chuàng )新藥的國際競爭力。
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