在我國，有超過(guò) 1/4 的成年人患有高血壓，并且該病的發(fā)病率仍在持續增高。高血壓是腦卒中、心衰等心腦血管疾病最主要的危險因素，常伴有全身性的低度炎癥。其臨床表現并沒(méi)有熱、紅、腫、痛等顯著(zhù)的炎癥特征，但卻存在免疫細胞的侵襲和異?；钴S的現象。
但是，對于這一系列炎癥細胞激活過(guò)程的分子機制，科學(xué)家并不了解。此外，追本溯源的問(wèn)題，即 “什么引起了高血壓相關(guān)的炎癥反應”，也一直未找到準確答案。
近日，浙江大學(xué)基礎醫學(xué)院研究員沈嘯課題組在《科學(xué)—免疫學(xué)》發(fā)表最新研究成果。他們從炎癥現象出發(fā)，一路順藤摸瓜，追蹤到一個(gè) “幕后推手”——ATP 分子（三磷酸腺苷）。
他們發(fā)現，在高血壓患者的血液中，紅細胞會(huì ) “吐” 出 ATP，造成后者在細胞外液（包括血漿）里的濃度異常增高，從而激活了人體的免疫細胞，并促發(fā)了高血壓相關(guān)炎癥。
這項研究成果也提示著(zhù)新的生物標記物和藥物靶點(diǎn)，為高血壓防控帶來(lái)希望。
追本溯源找 “推手”
血壓的穩態(tài)是通過(guò)心血管、腎 臟、自主神經(jīng)等臟器系統的共同調節來(lái)維持的。近年來(lái)的研究揭示了炎癥是高血壓病因學(xué)的一環(huán)。正是炎癥打亂了這些系統的調節功能，從而使得血壓的穩態(tài)調節失衡。
曾就職于埃默里大學(xué)的心血管專(zhuān)家 David Harrison 發(fā)表論文指出，T 淋巴細胞參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。研究人員給缺少 T 淋巴細胞的實(shí)驗小鼠注射血管緊張素 II，很難讓它血壓升高；而當恢復小鼠的 T 淋巴細胞數量后，小鼠的升壓反應又恢復了。
這項研究也引起了許多科學(xué)家的注意，他們開(kāi)始從免疫的視角去重新認識高血壓。沈嘯課題組也在試圖尋找炎癥的起因，并開(kāi)啟了追本溯源的 “斷案” 過(guò)程。
他們的研究發(fā)現，在多種高血壓小鼠模型里，抗原特異性 T 細胞免疫應答增強，這一增強還表現在 T 細胞介導的自身免疫性糖尿病和自身免疫性肝病在高血壓個(gè)體里加重。 對免疫系統的進(jìn)一步分析表明，高血壓個(gè)體 T 細胞自身活性亢進(jìn)有限，而最顯著(zhù)的改變是抗原提呈細胞上調了共刺激因子 CD86 的表達，CD86 過(guò)表達是高血壓下 T 細胞反應亢進(jìn)的原因。
沈嘯對《中國科學(xué)報》解釋道，免疫系統的激活通常由兩大類(lèi)分子啟動(dòng)，一類(lèi)是病原體相關(guān)模式分子（PAMPs），另一類(lèi)是危險 / 損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）。與 PAMPs 來(lái)自于病原體不同，DAMPs 是哺乳動(dòng)物自身具有的分子，在正常狀態(tài)下它們在細胞外的濃度很低。而當組織細胞受到損傷、缺氧等刺激后，這些分子就會(huì )釋放出來(lái)，造成局部組織高濃度，由此吸引免疫細胞并激活免疫系統參與修復。
考慮到高血壓是一種非感染性系統性炎癥，研究人員檢測了血漿里一系列 DAMPs 分子的濃度，發(fā)現高血壓早期血液里的紅細胞（可能因血流動(dòng)力學(xué)改變的激惹）釋放 ATP，導致血漿中 ATP 顯著(zhù)增高。
ATP 能為各種生命活動(dòng)提供直接能量，而事實(shí)上，它還有另一個(gè)身份，就是 “警告” 分子。當血液流速與壓力改變時(shí)，紅細胞便會(huì )受到激惹，主動(dòng)釋放出大量 ATP，最終導致了 T 細胞的異常激活。在沈嘯看來(lái)，這一通路有可能解釋為什么高血壓會(huì )伴有低度炎癥的產(chǎn)生。
“系統性的細胞外液 ATP 濃度升高作為‘危險信號’動(dòng)員免疫細胞，尤其是通過(guò) P2X7 受體誘導抗原提呈細胞上調 CD86 的表達。水解細胞外 ATP 或者阻斷 P2X7 受體均可有效阻斷高血壓下 CD86 的上調，并糾正 T 細胞的高反應性。” 沈嘯說(shuō)。
最后，研究人員分析了包括正常血壓和高血壓人群的血漿樣本，發(fā)現 ATP 濃度與血壓呈正相關(guān)性。這一系列結果強烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打開(kāi)是高血壓下早期致炎的核心事件。
具有潛在臨床價(jià)值
高血壓的發(fā)病機制十分復雜。雖然目前有很多治療高血壓的藥物，但是這些藥物主要針對血壓的控制，卻很難治愈高血壓病。此外，有 10% 以上的高血壓患者是難治性高血壓。因此，高血壓病的預防和治療都面臨著(zhù)嚴峻挑戰。而此項研究除了揭示了高血壓下免疫系統的改變以及炎癥的促發(fā)因素外，還有諸多潛在的臨床應用價(jià)值。
“既然 ATP 是高血壓早期致炎的警告分子，我們或許可以把它作為一個(gè)生物標記物，來(lái)判斷高血壓病理發(fā)展的嚴重程度。” 沈嘯告訴記者，高血壓和許多慢性非感染性疾病一樣，都具有系統性低度炎癥的特點(diǎn)。
而慢性炎癥雖然導致了組織器官的損傷，但這類(lèi)低度炎癥往往因沒(méi)有紅、腫、熱、痛等經(jīng)典炎癥表現而難以描述和把握。這項研究首次提出了高血壓下炎癥的可測量指標，即血漿 ATP 濃度升高和抗原提呈細胞 CD86 的表達增強。這意味著(zhù)血漿 ATP 有可能被用來(lái)預測高血壓的進(jìn)展，以及預測高血壓導致器官損傷帶來(lái)的并發(fā)癥，如腦卒中和心衰等事件發(fā)生的可能性。
該項研究的另一意義還在于它提示了新的藥物靶點(diǎn)。沈嘯表示，傳統的免疫抑制類(lèi)藥物從來(lái)不是治療高血壓的選擇，因為高血壓如上所述是一種低度炎癥疾病，如果冒然使用免疫抑制類(lèi)藥物，會(huì )造成感染或者易患腫瘤，反而得不償失。但是，該研究首次提出了炎癥促發(fā)因素，即 ATP 的釋放和 ATP 受體的開(kāi)放是后續炎癥發(fā)生的原因。因此，抑制紅細胞 ATP 釋放或者阻斷 P2X7 受體有可能成為治療高血壓相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)和新策略，這一策略不會(huì )抑制免疫細胞自身的活性。
除此之外，臨床上發(fā)現高血壓與自身免疫病，如痛風(fēng)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎甚至紅斑狼瘡等有很強的相關(guān)性，而該項研究則強烈提示了 ATP-P2X7-CD86 通路的打開(kāi)是介導這兩類(lèi)疾病相關(guān)性的分子機制之一。
接下來(lái)，沈嘯課題組還將展開(kāi)更多的臨床試驗，如展開(kāi)大樣本研究以確證這一發(fā)現的臨床相關(guān)性；前瞻性研究血漿 ATP 作為生物標記物的預測價(jià)值；針對高血壓患者的靶向 P2X7 的藥物研究，明確其對高血壓本身的治療效果和對高血壓并發(fā)癥的預防效果。
“當然，具體臨床研究方向和方案需要和心血管專(zhuān)家、藥理學(xué)家、統計學(xué)專(zhuān)家共同探討并制定。” 沈嘯說(shuō)。
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