隨著(zhù)DNA測序技術(shù)的發(fā)展，精準醫學(xué)取得了巨大的進(jìn)步?？茖W(xué)家們現在對癌癥的分子基礎有了越來(lái)越深的理解，病發(fā)于不同部位的多種癌癥，如果帶有相同的遺傳變異，可以采用“不限癌種”的抗癌藥精確地靶向治療。
近期，《細胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項新研究，找到了一個(gè)在多種癌癥中普遍存在的新靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現，有一種酶是癌細胞基因異常和代謝異常的“結合點(diǎn)”，對腫瘤的生長(cháng)起到重要作用。在多種癌癥小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長(cháng)，提高存活率。
這項研究由加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig癌癥研究所的Paul Mischel教授主導，與Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的團隊合作開(kāi)展。
Mischel教授長(cháng)期關(guān)注多發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。這是大腦中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是侵略性最強的腦瘤，通常會(huì )在患者確診后15個(gè)月內奪去他們的生命。在這種難治癌癥中，編碼表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的基因常會(huì )發(fā)生功能突變或過(guò)度表達，把EGFR變成一種“致癌受體”，發(fā)送信號驅動(dòng)細胞無(wú)限制增殖，促進(jìn)腫瘤形成。
在EGFR基因異常的GBM細胞中，研究者注意到，構成細胞質(zhì)膜的磷脂成分發(fā)生了變化。這種變化讓致癌受體可以更穩定地待在質(zhì)膜上，傳遞和放大生長(cháng)信號。
而在磷脂成分的變化過(guò)程中，研究人員發(fā)現，一種叫作LPCAT1（溶血磷脂酰膽堿?；D移酶）的蛋白酶非常關(guān)鍵，起著(zhù)重塑質(zhì)膜結構的作用。
進(jìn)一步檢測LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，這種酶確實(shí)在GBM患者的癌細胞中有著(zhù)異常的高表達。
而在體外培養環(huán)境下，當研究人員通過(guò)shRNA抑制這種酶的表達，定位在細胞質(zhì)膜上的致癌受體隨之減少，生長(cháng)因子信號傳導被阻斷，GBM癌細胞系的生長(cháng)得到抑制。這些結果都提示，LPCAT1對于癌細胞來(lái)說(shuō)是一種重要的酶。
那么抑制LPCAT1，是不是可以有助于遏制EGFR依賴(lài)的惡性腫瘤生長(cháng)？研究人員首先在GBM小鼠模型中檢驗了這種治療思路。當注射到體內的癌細胞在小鼠身上形成一定大小的腫瘤后，通過(guò)RNA干擾下調LPCAT1的表達，果然看到腫瘤的生長(cháng)顯著(zhù)減緩，小鼠的總生存期則明顯提高。
鑒于異常的生長(cháng)因子受體信號通路還不止是發(fā)生在GBM一種惡性腫瘤中，LPCAT1酶很有可能在多種癌癥類(lèi)型中發(fā)揮重要作用。
研究人員分析臨床樣本和癌細胞系的測序數據庫發(fā)現，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過(guò)30%的患者有LPCAT1基因拷貝數增加的現象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達升高還和患者總生存率降低有對應關(guān)系。
在包含1萬(wàn)多例患者的數據庫，30多種癌癥類(lèi)型的樣本中發(fā)現了LPCAT1與生長(cháng)因子通路基因的基因組變化
通過(guò)下調LPCAT1的表達來(lái)治療與LPCAT1拷貝數增加有關(guān)的癌癥，這一思路也在小鼠的侵襲性肺癌和腎癌的模型中得到了檢驗。利用shRNA在小鼠體內減少LPCAT1酶后，腫瘤細胞出現明顯的死亡跡象，腫瘤生長(cháng)得到了抑制。
本研究示意圖
“研究結果表明，LPCAT1是一種重要的酶，在癌癥中失調，它將腫瘤中的常見(jiàn)基因變化和代謝變化串聯(lián)了起來(lái)，進(jìn)而推動(dòng)腫瘤的侵襲性生長(cháng)。”研究作者在論文中總結。
“迄今為止，還有很多患者未能從癌癥的精準治療中獲益，這驅使我們更加深入地研究基因變化如何改變癌細胞的行為方式，從而解鎖更有效的治療方法。”Mischel教授說(shuō)。
我們期待動(dòng)物實(shí)驗的結果后續能在人類(lèi)患者中能到驗證，通過(guò)這一富有潛力的新靶點(diǎn)為更多患者帶來(lái)新的療法。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
