一項新研究顯示，一種已經(jīng)保存了4億多年的表觀(guān)遺傳變化，可以使人類(lèi)發(fā)育后期與癌癥相關(guān)的一些基因失去活性。
表觀(guān)遺傳變化是由DNA控制的一種形式。相關(guān)論文近日發(fā)表在《自然—通訊》上。
人類(lèi)某些癌癥的基因也存在于斑馬魚(yú)體內，但在受精后幾小時(shí)內就會(huì )“沉默”下來(lái)。這項研究為人們了解表觀(guān)遺傳學(xué)如何在進(jìn)化歷史上調控基因提供了新線(xiàn)索。它還揭示了斑馬魚(yú)和人類(lèi)胚胎中表觀(guān)基因組“自我重置”的顯著(zhù)差異，并將指導未來(lái)表觀(guān)遺傳研究。
領(lǐng)導這項研究的澳大利亞悉尼加文醫學(xué)研究所發(fā)育表觀(guān)基因組學(xué)實(shí)驗室負責人Ozren Bogdanovic說(shuō)：“我們已經(jīng)證明，人類(lèi)保存下了能關(guān)閉與人類(lèi)癌癥相關(guān)基因的胚胎事件。這很有趣，雖然我們還不知道為什么會(huì )這樣，但它表明保持這些基因沉默對人類(lèi)健康有多重要。”
意想不到的“親屬”
乍一看，人類(lèi)和斑馬魚(yú)（一種原產(chǎn)于南亞的魚(yú)類(lèi)）似乎沒(méi)有什么關(guān)聯(lián)，但事實(shí)上，兩者共同的進(jìn)化祖先可以追溯到4億多年前。
從遺傳學(xué)角度而言，斑馬魚(yú)和人類(lèi)并沒(méi)有什么不同——共享了大約87%的基因。斑馬魚(yú)是開(kāi)展生命科學(xué)、健康科學(xué)、環(huán)境科學(xué)研究的重要模式動(dòng)物，有“水中小白鼠”之稱(chēng)。
中科院華南植物園研究員陳峰在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)曾指出，斑馬魚(yú)具有繁殖能力強、體外受精和發(fā)育、胚胎透明、性成熟周期短、個(gè)體小易養殖等特點(diǎn)，使其成為功能基因組時(shí)代生命科學(xué)研究的重要模式脊椎動(dòng)物之一。
Bogdanovic團隊的研究始于DNA“讀取”——他們著(zhù)手對胚胎發(fā)育過(guò)程中表觀(guān)遺傳變化的保持進(jìn)行了研究，這些表觀(guān)遺傳變化控制了DNA“讀取”方式。
基因在一定程度上受甲基化控制，甲基化是DNA上的標記，阻止基因被讀取。“人體的每一種細胞類(lèi)型，包括精子和卵子，都有一種獨特的DNA甲基化標記模式——DNA上的化學(xué)標簽可以調節基因活動(dòng)。”Bogdanovic說(shuō)。
甲基是由一個(gè)碳原子和3個(gè)氫原子結合而成的。DNA甲基化涉及甲基修飾DNA分子。作為一種最基本的表觀(guān)遺傳學(xué)現象，DNA甲基化即在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達發(fā)生了改變，是正常發(fā)育過(guò)程所必需的，但與包括腫瘤發(fā)生發(fā)展在內的許多重要病理生理過(guò)程也密切相關(guān)。
在受精后的第一周，人類(lèi)和其他哺乳動(dòng)物會(huì )“重置”它們的DNA甲基化模式，讓胚胎發(fā)育并分化成不同的細胞類(lèi)型。另一波DNA甲基化重置發(fā)生在胚胎的原始生殖細胞——精子和卵細胞的前體，時(shí)間是在人類(lèi)胚胎發(fā)育的第三和第七周之間。然而，到目前為止，表觀(guān)遺傳重置的原則是否在所有脊椎動(dòng)物中都是在進(jìn)化上保守的仍然是個(gè)謎。
斑馬魚(yú)基因的“父親形象”
研究人員首先從斑馬魚(yú)胚胎中分離出原始生殖細胞（精子和卵子的前體細胞），并生成了全基因組甲基化測序（WGBS）數據——細胞中所有DNA甲基化的快照。
研究小組隨后發(fā)現了哺乳動(dòng)物和斑馬魚(yú)胚胎DNA甲基化的基本差異。
在人類(lèi)身上，當卵子受精時(shí)，這些DNA甲基化標簽大多會(huì )被“清洗干凈”，然后再次逐漸甲基化，以確保胚胎能夠正常發(fā)育。相反，斑馬魚(yú)胚胎保留了父親的甲基模式。
在這項研究中，Bogdanovic團隊還發(fā)現斑馬魚(yú)的原始生殖細胞也不會(huì )重置它們的甲基化模式，而是繼承了父親的DNA甲基化模式。
這與哺乳動(dòng)物形成了鮮明對比——哺乳動(dòng)物原始生殖細胞的DNA甲基化標簽會(huì )被第二次“掃描清洗”。研究人員表示，這一發(fā)現揭示了生殖系統發(fā)育的分子原理，并強調斑馬魚(yú)是一個(gè)有用的實(shí)驗模型，可研究表觀(guān)遺傳特征是如何代代相傳的。
此外，研究人員還篩選了DNA在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育的4個(gè)階段是如何甲基化的。他們發(fā)現有68個(gè)基因在胚胎發(fā)育早期，即受精后24小時(shí)內被甲基化并關(guān)閉。
該論文第一作者Ksenia Skvortsova說(shuō)：“有趣的是，這些基因中的大多數都屬于一組叫做睪丸癌抗原（CTA）的基因。我們的研究表明，這些基因是最早在斑馬魚(yú)和哺乳動(dòng)物中被‘沉默’或DNA甲基化靶向的基因。”
古老機制的新見(jiàn)解
CTA的編碼基因只在男性睪丸中活躍，且在人類(lèi)所有其他組織中都是關(guān)閉的。由于未知原因，CTA基因在一些癌癥中被再次激活，比如黑色素瘤。
“哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)在胚胎發(fā)育方面有非常不同的策略。”Bogdanovic說(shuō)，“但盡管有這些策略，它們對CTA基因的控制似乎在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中都是守恒的。”
此外，DNA甲基化標記作為一種全新的微創(chuàng )檢測方式，只需檢測少量組織即可獲得足量的DNA用于分析，并能有效識別結直腸癌、肺癌、乳腺癌和肝癌等腫瘤。
美國加州大學(xué)圣迭戈分校等機構研究人員發(fā)現，利用特定位點(diǎn)DNA甲基化水平的差異，在3個(gè)數據庫中區分正常組織和腫瘤組織的準確率超過(guò)95%，與傳統的診斷方法相當，但樣本僅需少量，且過(guò)程更加簡(jiǎn)單快捷。
此外，北京燕化醫院腫瘤科技術(shù)主任、中國抗癌學(xué)會(huì )北京分會(huì )會(huì )員李定綱告訴記者，“癌癥從基因突變到失控形成腫瘤、出現臨床癥狀一般有較長(cháng)的演變過(guò)程。”因此，對于癌癥治療，還應注意早期篩查。
“但這只是二級預防，一級預防是病因預防，包括免疫預防接種等。”李定綱說(shuō)。病因預防是針對致病因素的預防措施，分為針對環(huán)境的措施和針對機體的措施。這一階段疾病并未發(fā)生，但某些危險因素已經(jīng)存在，如病原體的感染、**過(guò)度緊張、營(yíng)養不良等。“這些都會(huì )造成疾病發(fā)生的危險性提高，而這一階段的危險因素，有些是可以改變的，如抗感染、心理調整、加強營(yíng)養等，此階段可稱(chēng)為易感染期。”
無(wú)論如何，斑馬魚(yú)研究為了解人類(lèi)進(jìn)化提供了新線(xiàn)索，并可能對人類(lèi)健康的未來(lái)產(chǎn)生潛在影響?？茖W(xué)家開(kāi)始研究以CTA為靶點(diǎn)的藥物治療癌癥的潛在效用。“目前的研究提供了更多證據，說(shuō)明CTA的重要性，以及它們在進(jìn)化過(guò)程中受到了多么嚴格的控制。”Bogdanovic說(shuō)。
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