19日，《科學(xué)》雜志以研究長(cháng)文（Research Article）的形式在線(xiàn)發(fā)表了中國工程院院士、南開(kāi)大學(xué)校長(cháng)曹雪濤課題組的研究，研究發(fā)現細胞核內存在能特異性識別病毒DNA的天然免疫受體分子，可啟動(dòng)對病毒的“強反擊”。
整個(gè)全新機制的關(guān)鍵是一種被稱(chēng)為異質(zhì)性細胞核核糖蛋白A2B1（hnRNP-A2B1）的蛋白分子。“用‘民兵’來(lái)形容hnRNP-A2B1再合適不過(guò)，它在平時(shí)是‘民’，負責轉運mRNA，遇到病毒攻擊的戰時(shí)，就變成‘兵’，通過(guò)蛋白‘聚變’、甲基化等變化從細胞核內移位到細胞質(zhì)激活天然免疫信號通路、啟動(dòng)抗病毒效應。”曹雪濤說(shuō)。
曹雪濤院士與博士后王蕾、醫學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室講師溫明岳一起，先鎖定關(guān)鍵病毒DNA識別分子，隨后逐步“牽出”激活免疫功能的細胞通路。
團隊首先用生物素標記的病毒DNA作為“釣餌”，從細胞核提取物中“釣”出DNA結合蛋白，進(jìn)行質(zhì)譜鑒定和二維電泳篩選，進(jìn)一步鎖定細胞核內能夠在病毒感染之后移位到細胞質(zhì)中的蛋白分子，通過(guò)一系列細胞功能與動(dòng)物試驗，從23個(gè)候選分子中，最終鑒定出hnRNPA2B1是一個(gè)關(guān)鍵的核內DNA天然免疫識別受體。
隨后團隊弄清了蛋白從“民”到“兵”的升華過(guò)程：其是二聚化（2個(gè)分子聚合）后，在第226位精氨酸位點(diǎn)發(fā)生了去甲基化。“武裝”之后的識別分子會(huì )從細胞核移動(dòng)到細胞質(zhì)中激活干擾素表達的相關(guān)通路。團隊還發(fā)現hnRNPA2B1能夠促進(jìn)cGAS、IFI16、STING等DNA識別受體mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強這些細胞質(zhì)中的已知天然免疫分子的效能。
該發(fā)現揭示了細胞核內的蛋白分子參與天然免疫識別及其信號轉導的新機制，為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了新思路和潛在藥物研發(fā)新靶標。
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