2019年7月12至13日，由藥時(shí)代主辦的“新靶點(diǎn) 新技術(shù) 新機遇 助力新跨越！—— 2019中國抗腫瘤藥高峰論壇”在上海成功舉辦，在這場(chǎng)業(yè)界最前沿的會(huì )議上，各位專(zhuān)家精心準備的報告可謂是讓人“聽(tīng)君一席話(huà)，勝讀十年書(shū)”，精彩紛呈的內容也獲得全場(chǎng)一致好評。
來(lái)自清華大學(xué)藥學(xué)院的饒燏博士在論壇大會(huì )上所帶來(lái)的報告《小分子靶向蛋白質(zhì)降解——生物醫藥最前沿》引起了全場(chǎng)最熱烈的掌聲與討論。他所研究的蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）技術(shù)也引起了眾人的強烈關(guān)注。
目前，這一技術(shù)已然在國際悄悄“走紅”?！禢ature》雜志在今年3月20日發(fā)文對此進(jìn)行評價(jià):”基于PROTACs技術(shù)的蛋白降解劑或許會(huì )成為下一個(gè)重磅藥物。”那么，這么重要的信息，我們怎么能錯過(guò)呢？！下面，讓我們走近 PROTACs的前世今生，提前了解這個(gè)即將到來(lái)的抗腫瘤藥界的“重磅炸 彈”吧。
PROTACs技術(shù)：蛋白質(zhì)降解劑通過(guò)劫持細胞的天然系統處理用過(guò)的或錯誤折疊的蛋白質(zhì)來(lái)解決棘手的藥物靶點(diǎn)。這些分子將引起疾病的蛋白質(zhì)連接到E3泛素連接酶（1），募集E2蛋白并標記蛋白質(zhì)以進(jìn)行泛素化（2）并隨后分解成蛋白酶體中的氨基酸（3）。然后分子繼續重復該過(guò)程。
PROTAC的來(lái)源
2018年2月19日，發(fā)表在《C&EN News》雜志上的一篇由Lisa Jarvis撰寫(xiě)的PROTACs技術(shù)綜述，第一次系統的介紹了這一技術(shù)20年來(lái)的發(fā)展。作者評價(jià)到：自從人類(lèi)基因組被解讀以來(lái)，研究人員就在試圖靶向成千上萬(wàn)導致疾病的蛋白。但目前可知的僅有10%的蛋白能作用于小分子調控，10%能作用于大分子調控，而剩下80%的蛋白質(zhì)靶標在現有技術(shù)面前幾乎“無(wú)藥可用”。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或許能夠成為挽救這一慘淡局面的新興藥物研發(fā)方向。
追溯其起源，蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，可以說(shuō)是一項源于諾貝爾化學(xué)獎的技術(shù)。2004年10月6日, 色列科學(xué)家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學(xué)家Irwin Rose, 因共同發(fā)現了泛素(Ubiquitin, Ub)調節的蛋白降解過(guò)程被授予諾貝爾化學(xué)獎?；谶@一機制，Raymond J. Deshaies（美國兩院院士）和Craig M. Crews（Arvinas公司創(chuàng )始人）等人在2001年最早提出了PROTAC這個(gè)概念，并成功地設計和合成了第一代PROTACs雙功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）。但由于這些基于大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進(jìn)入細胞，第一代PROTACs宣告失敗。
直到2008年，Crews教授及其同事設計出了第二代PROTACs：基于E3的泛素蛋白連接酶MDM2， 是一種可用于降解雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑。2015年是小分子PROTACs研究成果豐碩的一年，Crews教授及其團隊開(kāi)發(fā)出一種結合VHL的PROTACs，使用該技術(shù)可使多種蛋白的水平降低超過(guò)90%基于CRBN配體的PROTACs開(kāi)發(fā)。此時(shí)，研究人員才開(kāi)始相信，PROTACs技術(shù)或許能夠變成藥物。
PROTAC：小分子版本的RNAi干擾技術(shù)
與傳統小分子藥物阻斷蛋白質(zhì)功能不同的是，蛋白靶向降解藥物力圖將小分子設計成為新型藥物，通過(guò)蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能將藥效發(fā)揮的更完整。
蛋白降解靶向嵌合體 （PROTAC）是一種特殊的蛋白降解技術(shù), 使用一個(gè)Linker，一端連接目標蛋白的抑制劑，另一端連接泛素連接酶E3的結合配體分子。PROTACs代表了一種化學(xué)敲降策略，泛素連接酶作為細胞天然處理垃圾系統的一部分，將“泛素“這個(gè)標簽標記到有缺陷或受損的蛋白質(zhì)上。之后，細胞的蛋白酶體便自動(dòng)識別這個(gè)標簽，從而有效規避傳統小分子藥物的短板，有著(zhù)巨大的應用潛力。（具體過(guò)程如下圖）
隨著(zhù)時(shí)間慢慢推移，近幾年來(lái)PROTACs技術(shù)進(jìn)入前所未有的發(fā)展階段?？茖W(xué)家們逐漸看到了該技術(shù)絕對的優(yōu)勢，不僅可以讓非藥物靶點(diǎn)（undruggable）轉變?yōu)榭尚械乃幬锇悬c(diǎn)（druggable），還能化解現有靶點(diǎn)耐藥性的問(wèn)題?；蛟S新型抗腫瘤重磅藥物已然來(lái)臨。
國內研究：PROTACs克服淋巴瘤耐藥性
2018年6月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授及其團隊在《Cell Research》雜志上發(fā)表了一篇論文在體外實(shí)驗中證實(shí)：針對B細胞惡性腫瘤臨床一線(xiàn)藥物依魯替尼（全球首個(gè)獲批上市的BTK抑制劑） 的耐藥性，可借助PROTACs技術(shù)通過(guò) BTK蛋白降解劑靶向降解C481S突變的BTK蛋白來(lái)有效克服。
3月11日，饒燏教授及其團隊又在Nature子刊《Leukemia》雜志上發(fā)表了最新體內實(shí)驗的結果。結果表明，利用PROTACs技術(shù)降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制對依魯替尼耐藥的非霍奇金淋巴瘤（B細胞惡性腫瘤的一種）發(fā)展。研究人員們也表示，或許PROTAC策略（蛋白質(zhì)降解而不是抑制）可以作為未來(lái)耐藥性癌癥的一般和強有力的治療方法。
在此次論壇大會(huì )上，饒燏教授表示，之所以會(huì )選擇BTK作為研究靶點(diǎn)，一方面是因為它是一個(gè)與B細胞惡性腫瘤相關(guān)的十分重要的靶點(diǎn)，另一方面是由于患者對依魯替尼的臨床耐藥性日漸嚴重， 需要一種新的藥物來(lái)幫助患者獲得生機。因此，他和團隊借助PROTACs技術(shù)，探究明星抗癌藥真實(shí)的臨床耐藥問(wèn)題。接下來(lái)，他們也將進(jìn)一步深入開(kāi)展關(guān)于小分子蛋白降解劑在多數靶點(diǎn)上的應用，以求解決更多耐藥性問(wèn)題或開(kāi)發(fā)出新的抗腫瘤重磅藥物。
國際視角：靶向蛋白質(zhì)降解劑臨床試驗已啟動(dòng)
Amgen全球研究高級副總裁Raymond Deshaies作為Crews教授的早期合作者，對此技術(shù)表現出極大的興趣。 在一次采訪(fǎng)中，他說(shuō)到，如今這個(gè)技術(shù)不僅吸引著(zhù)來(lái)自包括羅氏，輝瑞，默克，諾華和葛蘭素史克等巨頭制藥公司數十億美元的投資，還推斷幾乎每家公司都有PROTACs技術(shù)所適用的潛在項目存在。
就在5月29日，由Crews教授創(chuàng )立的基于目標蛋白質(zhì)降解創(chuàng )造了新型藥物Arvinas公司終于獲得美國食品和藥物管理局 （FDA）首個(gè)批準，允許其用于治療選擇性靶向和降解雄激素受體（AR）蛋白的患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性的口服蛋白降解劑ARV-110招募1期臨床試驗患者。
在6月25日，Arvinas公司再次獲得FDA批準其用于選擇性地靶向ER治療的局部晚期或轉移性ER陽(yáng)性/ HER2陰性乳腺癌癌癥的口服蛋白降解劑ARV-471于2019年第三季度開(kāi)始1期臨床試驗。
結語(yǔ)
正如饒燏教授所說(shuō)的那樣：未來(lái)，將是PROTACs的時(shí)代，2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時(shí)期。這項技術(shù)不僅吸引了包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專(zhuān)注于改良靶向降解劑的化學(xué)特性，也將給我們帶來(lái)了無(wú)限的可能。這可能是藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域顛覆性的技術(shù)，也請我們共同矚目這一技術(shù)的盛大到來(lái)！
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