在我國，肺癌患者普遍存在確診時(shí)間晚、預后差等問(wèn)題，防治形勢十分嚴峻。隨著(zhù)近年來(lái)腫瘤標志物臨床應用研究的深入，其對腫瘤早期輔助診斷、療效評估、預后與隨訪(fǎng)等臨床應用價(jià)值的不斷凸顯，可用腫瘤標志物優(yōu)化肺癌全程管理。近日，由羅氏診斷主辦的肺癌診療高峰論壇上，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院胡興勝教授和西安交通大學(xué)第一附屬醫院李滿(mǎn)祥教授就腫瘤標志物檢測在肺癌全程管理中的應用進(jìn)行了詳細的分享與探討。
肺癌五大腫瘤標志物：可量化的觀(guān)察指標，優(yōu)化肺癌全程管理
胡興勝教授指出：“腫瘤標志物在肺癌診療中的作用包括診斷、評估療效、判斷預后、預測復發(fā)等，貫穿肺癌診療全程。腫瘤標志物可以預測腫瘤的生長(cháng)，確診后的肺癌患者進(jìn)行腫瘤標志物監測，若腫瘤標志物持續升高，可提示腫瘤有復發(fā)或者進(jìn)展的可能；在腫瘤治療療效監測方面，若腫瘤標志物水平由高降低，則提示腫瘤治療有效；在預后判斷方面，治療結束后，若影像學(xué)上腫瘤縮小，但腫瘤標志物下降非常明顯，可能患者的預后會(huì )較標志物沒(méi)有下降或反而有升高的患者更好，生存期可能也會(huì )延長(cháng)。”
《中國原發(fā)性肺癌診療規范（2015年版）》推薦神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鱗狀細胞癌抗原（SCC）作為肺癌診斷的標志物。其中NSE和ProGRP可作為小細胞肺癌（SCLC）標志物，CEA、SCC和CYFRA21-1可作為非小細胞肺癌（NSCLC）的標志物。
ProGRP是一種胃泌素釋放肽（GRP）的前體結構，普遍存在于神經(jīng)纖維、腦和肺的神經(jīng)內分泌細胞中，是SCLC的常見(jiàn)產(chǎn)物，其診斷SCLC的敏感性較高，局限期為60%～70%，廣泛期為74%～90%。在一項對153例肺癌高?；颊邫z測4種生物標志物血清水平（ProGRP、CEA、SCC、CYFRA21-1）的研究中，以300pg/mL為截斷值，ProGRP對SCLC診斷的敏感性和特異性分別達75%和，由此可見(jiàn)，單一腫瘤標志物檢測中，ProGRP對SCLC診斷價(jià)值。
NSE 是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內分泌組織細胞，在細胞被破壞時(shí)釋放出來(lái)。NSE在SCLC中升高明顯，陽(yáng)性率顯著(zhù)高于NSCLC和良性病變，對于疑診惡性腫瘤患者，NSE＞100 ug/L提示SCLC可能性大，其對SCLC的診斷、治療監測和預后評估具有重要價(jià)值。
CYFRA21-1是NSCLC早期診斷中有價(jià)值的腫瘤標志物，還可預測EGFR-TKI的療效。一項Meta研究顯示，無(wú)論總體人群還是EGFR突變人群，CYFRA21-1正常組的EGFR-TKI治療效果均更好。此外，肺鱗癌患者CFYFA21-1水平升高最明顯、診斷靈敏度，可作為輔助CT等影像學(xué)手段早期檢測肺鱗癌的首選標志物。
CEA升高主要見(jiàn)于消化系統腫瘤，肺癌與肝 臟良性疾病患者血清CEA也可升高。高CEA水平可以預測肺腺癌患者的EGFR突變，且對靶向治療和免疫治療也具有較好的預測價(jià)值。胡興勝教授表示：“有研究提示，對于非鱗NSCLC患者，患者CEA血清水平越高，其發(fā)生EGFR基因突變的幾率越大，特別是針對外顯子19突變的患者。在進(jìn)行靶向治療時(shí)，可根據腫瘤標志物來(lái)判斷靶向藥物療效與預后。雖然這不是新話(huà)題，但在精準治療時(shí)代仍有其一席之地。”
SCC在鱗狀細胞癌的血清、胸液、活檢組織濃度升高，有助于NSCLC尤其是肺鱗癌的鑒別診斷。一項入組481例肺鱗癌患者的研究發(fā)現，SCC血清水平對無(wú)進(jìn)展生存期（DFS）及總生存期（OS）均有預測作用，SCC高水平患者DFS及OS均較短。SCC結合CT等影像學(xué)手段，可提高高風(fēng)險患者的早期檢出率。
最后，胡興勝教授總結道：“肺癌腫瘤標志物檢測具有靈敏、高效、標本易獲取、創(chuàng )傷小、可量化動(dòng)態(tài)監測等優(yōu)點(diǎn)，為腫瘤診斷、復發(fā)、預后及療效監測提供了可量化的觀(guān)察指標，在肺癌的全程化管理中具有非常重要的作用。同時(shí)需認識到，它并不能代替影像學(xué)、細胞學(xué)和病理學(xué)檢查。因此，我們一定要客觀(guān)地評價(jià)它，只有正確的認識才能更好地利用它指導臨床診療。”
聯(lián)合檢測，綜合判斷，提高效力
李滿(mǎn)祥教授指出：“一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，同一種標志物可在不同的腫瘤中出現，因此，單一標志物敏感性或特異性偏低，不能滿(mǎn)足臨床需求。為提高腫瘤標志物的輔助診斷價(jià)值，或確定何種標志物可作為治療后的隨訪(fǎng)監測指標，可合理選擇2～3項靈敏度、特異性能相對較好的標志物進(jìn)行聯(lián)合檢測，起到互補作用。”
輔助診斷
相比腫瘤診斷金標準的病理診斷，腫瘤標志物為疾病的診療提供了可量化的觀(guān)察指標。一項納入了278例未治療的早期NSCLC患者及30例肺部良性疾病患者的研究發(fā)現，CEA、CYFRA21-1和CA125的聯(lián)合檢測，敏感性達到91%，特異性達87%，極大的提高了NSCLC的診斷敏感性；且根據TNM分期，Ⅲ/Ⅳ期相比Ⅰ/Ⅱ期患者，三個(gè)標志物均急劇的升高，由此可見(jiàn)，腫瘤標志物不僅可對患者類(lèi)型作出初步判斷，同時(shí)對腫瘤疾病的程度或進(jìn)展可進(jìn)行初步判斷。
輔助診斷病理類(lèi)型
腫瘤標志物不僅用于區分腫瘤的良性或惡性，同時(shí)對病理類(lèi)型的輔助診斷與病理類(lèi)型轉化有提示作用。多項研究證實(shí)，腫瘤標志物水平與腫瘤組織學(xué)類(lèi)型和擴散顯著(zhù)相關(guān)，采用不同腫瘤標志物聯(lián)合，可提高陽(yáng)性預測值。對于接受靶向治療的NSCLC患者，常規ProGRP和NSE檢測可以提示患者是否轉化為SCLC，為后續治療方案制定提供重要參考。
聯(lián)合影像診斷
臨床應用中常將腫瘤標志物與影像學(xué)結合，對患者進(jìn)行綜合判斷，提高肺癌診斷準確率。研究顯示，腫瘤標志物與高分辨CT結合，時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC），表明該方法的特異性或敏感性，且臨床意義。對于良惡性腫瘤的鑒別，影像學(xué)（標準攝入值SUVmax）與腫瘤標志物結合后，敏感性與特異性分別達84%和87%，對SCLC和NSCLC的鑒別，兩者結合的敏感性與特異性分別為87%和84%。
預測預后
CEA、CA125、SCC、ProGRP和CYFRA21-1等標志物也是肺癌病情評估的重要指標。聯(lián)合治療前ProGRP和NSE的血清水平，可以更好的預測SCLC的復發(fā)；影像學(xué)聯(lián)合腫瘤標志物可更準確預測術(shù)后患者預后。因此，應該選用上述不同標志物組合針對不同肺癌類(lèi)型的預后進(jìn)行評估。
對于腫瘤標志物的聯(lián)合檢測，李滿(mǎn)祥教授總結道：“一項合格的腫瘤檢測方法應符合以下幾個(gè)特點(diǎn)：第一，敏感性好。第二，特異性強，包括對腫瘤的特異性以及器官的特異性。第三，操作方便。血清腫瘤標志物在很大程度上符合上述特點(diǎn)，且與腫瘤分期和疾病復發(fā)的聯(lián)系較為密切，可為腫瘤檢測提供大量信息。但不同的腫瘤標志物表現敏感度和特異度各不相同，臨床聯(lián)合多種腫瘤標志物，或將其與病理、影像結合，對患者病情進(jìn)行綜合判斷，可提高肺癌診斷的效力。當然，病理診斷是診斷腫瘤的金標準，但病理診斷具有創(chuàng )傷性，不能反復做，而作為輔助診斷的腫瘤標志物，有助于療效監測，且只需要進(jìn)行抽血，所以臨床中常常是把腫瘤標志物和影像、病理結合起來(lái)對患者做綜合的判斷。”
作為全球體外診斷市場(chǎng)的領(lǐng)導者，羅氏診斷在肺癌診療領(lǐng)域提供《中國原發(fā)性肺癌診療規范（2015年版）》推薦的完整肺癌腫瘤標志物檢測菜單，可實(shí)現一管血同時(shí)進(jìn)行SCC、CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE 五項標志物的聯(lián)合檢測，18分鐘即可出檢測結果 ，為臨床提供高質(zhì)高效的檢測報告，助力肺癌患者診療管理水平的提升。
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