2019年6月18日，羅氏宣布，日本厚生勞動(dòng)省已批準Rozlytrek®（entrectinib，恩曲替尼）用于治療神經(jīng)營(yíng)養性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性的晚期復發(fā)性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。Rozlytrek®是第一個(gè)在日本被批準用于靶向NTRK基因融合腫瘤的藥物，適用于一系列難治的實(shí)體腫瘤，包括胰 腺、甲狀腺、唾液腺、乳腺、結腸直腸和肺癌等。這是繼2018年11月26日Bayer和Loxo Oncology共同開(kāi)發(fā)的Vitrakvi®（larotrectinib，拉羅替尼）獲美國FDA批準之后，又一個(gè)泛癌種NTRK融合的廣譜抗癌藥。結合這個(gè)新藥，利用藥渡數據庫梳理了NTRK靶點(diǎn)藥物的全球市場(chǎng)格局，供大家參考。
Entrectinib的臨床數據
有效性：恩曲替尼能夠在日本獲批，主要依據多項臨床試驗的結果，包括關(guān)鍵II期STARTRK-2臨床試驗，I/II期STARTRK-NG臨床試驗，I期STARTRK-1和I期A(yíng)LKA-372-001臨床試驗。這些研究納入了15個(gè)國家和150多個(gè)臨床試驗點(diǎn)的患者。在研究中評估的10種腫瘤類(lèi)型包括乳腺癌，膽管癌，結腸直腸癌，婦科疾病，神經(jīng)內分泌癌，NSCLC，唾液腺，胰 腺癌，肉瘤和甲狀腺癌。
關(guān)鍵II期STARTRK-2是一項公開(kāi)標簽、多中心、全球“籃子”研究，評估的是攜帶NTRK1/2/3-ROS1或ALK陽(yáng)性基因融合的實(shí)體瘤患者。結果顯示接受恩曲替尼治療的患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為56.9%，并且在10種不同類(lèi)型的腫瘤（不管基線(xiàn)時(shí)是否有腦轉移）中都觀(guān)察到了腫瘤縮小，中位的緩解持續時(shí)間為10.4個(gè)月。特別需要指出的是，對于發(fā)生腦轉移的患者，恩曲替尼的顱內ORR也達到了54.5%。
不良反應：用恩曲替尼治療的患者最常見(jiàn)的不良事件包括味覺(jué)障礙、乏力、頭暈、外周水腫、腹瀉、體重增加、貧血、血肌酐升高、感覺(jué)異常、周?chē)窠?jīng)病變、惡心、嘔吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、皮疹、關(guān)節痛、肌肉疼痛、高尿酸血癥和視力模糊等。
NTRK靶點(diǎn)概述
神經(jīng)營(yíng)養因子受體絡(luò )氨酸激酶（Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼。所有的TRK蛋白都有著(zhù)類(lèi)似的細胞外域結構，但各自有不同的配體：NGF與TRKA結合，腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養因子4（NT-4）與TRKB結合，神經(jīng)營(yíng)養因子3（NT-3）與TRKC結合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統中表達，當受到信號誘導時(shí)被激活，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道。而TRK的下游信號分子包括SHC、FRS2，PLCγ、MAPK，PI3K和PKC等，因此，當TRK功能失調導致下游通道被過(guò)度激活時(shí)，可能會(huì )導致癌癥的發(fā)生。
NTRK融合基因是腫瘤的驅動(dòng)基因之一，由于染色體發(fā)生變異導致NTRK基因家族與別的基因發(fā)生融合，而在所有腫瘤中，其發(fā)生融合的概率約為1~3%左右。并且，其可以發(fā)生在身體的任何部位，多出現于成人和兒童實(shí)體瘤中，包括乳腺類(lèi)似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、胰 腺癌、及各種肉瘤等，這種基因融合可能影響超過(guò)60％的患有某些罕見(jiàn)癌癥的成人和兒童患者。NTRK基因融合在成人和兒童腫瘤中的分布如下圖所示：
已獲批上市可作用于NTRK靶點(diǎn)的藥物
目前共有4個(gè)可作用于NTRK靶點(diǎn)的藥物獲批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib屬于第一代TRK抑制劑，選擇性較好，特異性強，主要用于治療攜帶 NTRK 基因融合的實(shí)體瘤。Entrectinib是 Ignyta公司（2017年12月22日，羅氏收購Ignyta）研發(fā)的，2019年6月18日于日本上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的晚期或復發(fā)性實(shí)體瘤患者。而Larotrectinib是拜耳公司和Loxo Oncology 公司（2019年1月7日，禮來(lái)收購Loxo Oncology）共同研發(fā)的，2018年11月27日于美國上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。這兩個(gè)第一代TRK抑制劑是繼PD-1單抗藥物Keytruda之后的，又一與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的“廣譜”抗癌藥物。
處于臨床研究階段的NTRK靶點(diǎn)藥物
目前有17個(gè)可作用于NTRK靶點(diǎn)的藥物處于臨床研究的各個(gè)階段，它們都具有TRK激酶抑制活性，大多通過(guò)與ATP競爭結合位點(diǎn)實(shí)現抑制激酶催化活性。其中LOXO-195是拜耳公司和Loxo Oncology公司合作開(kāi)發(fā)的第二代TRK激酶抑制劑，用于對抗TRK激酶的突變耐藥，如TRKA出現G595R突變或TRKC出現G623R突變等。目前已有2名患者在出現Larotrectinib耐藥后成功接受LOXO-195治療。
NTRK藥物除了作為抗腫瘤的靶點(diǎn)之外，在疼痛和炎癥的研究治療中也是一個(gè)炙手可熱的靶點(diǎn)。鑒于TRKA蛋白能與NGF配體結合，有研究表明，抑制NGF/TRKA信號通路可以阻斷疼痛和炎癥信號?，F有相應的藥物進(jìn)入了臨床試驗階段（VM-902A處于臨床II期；Pegcantratinib處于臨床II期）。慢性疼痛領(lǐng)域的巨頭企業(yè)Purdue Pharma斥資2.13億美元從VM Discovery獲得了VM-902A新藥在全球范圍內的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權利。處于臨床II期的VM-902A靶向TRKA蛋白，該蛋白可調節神經(jīng)生長(cháng)并在慢性疼痛中發(fā)揮作用。另外，Pegcantratinib是Sienna Biopharmaceuticals，Inc公司目前正在研發(fā)的產(chǎn)品，是一種TRKA抑制劑，正處于IIb期臨床研發(fā)階段，用于治療斑塊狀銀屑病和異位性皮炎。
藥渡觀(guān)點(diǎn)
TRK激酶作為一類(lèi)神經(jīng)生長(cháng)因子受體, 自磷酸化后能夠激活下游信號分子, 從而起到調節細胞增殖、分化、代謝、凋亡等作用。NTRK基因融合可導致TRK蛋白活性增強，使下游通道被過(guò)度激活時(shí)，可能會(huì )導致癌癥的發(fā)生。
像Entrectinib，Larotrectinib和LOXO-195這三種基于孤兒藥生物標志物而非腫瘤來(lái)源進(jìn)行區分的“精準療法”，在抗癌藥物的研發(fā)歷程上具有里程碑式的意義。目前，國內尚未有關(guān)于NTRK靶點(diǎn)的藥物研發(fā)報道。鑒于攜帶NTRK基因融合的患者較為罕見(jiàn)，其發(fā)生融合的概率約為1~3%左右，但這類(lèi)患者對TRK抑制劑應答率卻很高。國內企業(yè)是否應該進(jìn)行NTRK靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，應該權衡藥物的研發(fā)投入與市場(chǎng)容量。
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