神經(jīng)系統用藥市場(chǎng)的一場(chǎng)變局已經(jīng)悄然發(fā)生。

       7月1日，第一批國家重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄公布，20個(gè)品種中，常年雄踞神經(jīng)系統用藥銷(xiāo)售額前列的神經(jīng)節苷脂、奧拉西坦、小牛血去蛋白、鼠神經(jīng)生長(cháng)因子等超10億元的大品種名列其中。實(shí)際上，由于輔助用藥監管、醫?？刭M等政策的出臺，這些藥品在近兩年已經(jīng)出現了明顯的銷(xiāo)量下滑。

       在此次公布的品種中，由于神經(jīng)節苷脂產(chǎn)品使用范圍覆蓋醫院多個(gè)科室，多年位居神經(jīng)系統用藥銷(xiāo)售額榜首，年銷(xiāo)售額一度超過(guò)20億元。

       記者發(fā)現，這樣一款“神藥”的原研藥卻早已被中國禁止進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用，國內廠(chǎng)家生產(chǎn)的仿制藥也曾被原國家食藥監總局發(fā)文要求修訂說(shuō)明書(shū)。同時(shí)，其籠統的適應癥描述也受到眾多醫生、藥師的質(zhì)疑。

       隨著(zhù)國家重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄的陸續公布、醫?？刭M的持續趨緊，我國神經(jīng)系統用藥市場(chǎng)結構變革已經(jīng)勢不可擋，一批價(jià)格高昂的“萬(wàn)能神藥”必將走下神壇。

       原研藥被禁

       “重塑杰”和“施捷因”因為存在重大安全風(fēng)險被中國停止銷(xiāo)售、使用。

       單唾液酸四己糖神經(jīng)節苷脂（GM1）是中樞神經(jīng)系統細胞中存在的眾多神經(jīng)節苷脂的一種（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“神經(jīng)節苷脂”），在臨床上使用十分廣泛，覆蓋神經(jīng)內科、神經(jīng)外科、兒科等多個(gè)領(lǐng)域。

       根據平安證券研報，2018年神經(jīng)節苷脂在樣本醫院銷(xiāo)售額達12.69億元，居所有品種第26位，神經(jīng)系統用藥第二位。2017年，神經(jīng)節苷脂則居神經(jīng)系統用藥銷(xiāo)售額第一位。

       國家藥監局官方網(wǎng)站顯示，神經(jīng)節苷脂藥品共25個(gè)批文，涉及8個(gè)生產(chǎn)廠(chǎng)家。

       神經(jīng)節苷脂的原研藥為巴西的醫藥公司生產(chǎn)的“重塑杰”和阿根廷的醫藥公司生產(chǎn)的“施捷因”。除了巴西和阿根廷，神經(jīng)節苷脂僅在中國上市。

       然而，“重塑杰”和“施捷因”卻因為存在重大安全風(fēng)險被中國停止銷(xiāo)售、使用。2017年6月，原國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于暫停銷(xiāo)售使用單唾液酸四己糖神經(jīng)節苷脂鈉注射液的公告》，總局組織開(kāi)展進(jìn)口藥品境外生產(chǎn)檢查，發(fā)現“重塑杰”的生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致，存在重大質(zhì)量安全風(fēng)險，決定在中國境內暫停銷(xiāo)售、使用和進(jìn)口。2017年10月，原國家食藥監總局再次發(fā)布公告，“施捷因”因生產(chǎn)和質(zhì)量管理不符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》而被暫停在中國境內銷(xiāo)售、使用和進(jìn)口。

       盡管原研藥品已經(jīng)被暫停進(jìn)口，但國內仍有多家醫藥公司生產(chǎn)銷(xiāo)售神經(jīng)節苷脂的仿制藥，并常年雄踞神經(jīng)類(lèi)藥品銷(xiāo)售額榜首。

       不過(guò)，國家藥監部門(mén)此前曾發(fā)文要求修訂神經(jīng)節苷脂的藥品說(shuō)明書(shū)。

       為保障公眾用藥安全，2016年11月10日，原國家食藥監總局發(fā)布《關(guān)于修訂單唾液酸四己糖神經(jīng)節苷脂鈉注射劑說(shuō)明書(shū)的公告》，決定對單唾液酸四己糖神經(jīng)節苷脂鈉注射劑說(shuō)明書(shū)增加警示語(yǔ)，并對【不良反應】【禁忌】【注意事項】【兒童用藥】等項進(jìn)行修訂。

       記者查閱齊魯制藥生產(chǎn)的“申捷”、哈爾濱醫大藥業(yè)生產(chǎn)的“博司捷”、長(cháng)春翔通生產(chǎn)的“澳苷”、四環(huán)制藥生產(chǎn)的“澳環(huán)”等神經(jīng)節苷脂產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)看到，上述產(chǎn)品適應癥均為用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統損傷；帕金森氏病。

       在不良反應一項，修訂后的產(chǎn)品說(shuō)明也較為詳細，提示包括皮膚及附件損害、全身性損害、呼吸系統損害、神經(jīng)系統損害及**障礙、胃腸系統損害、心血管系統損害和其他。

       “萬(wàn)能神藥”

       賽隆藥業(yè)宣傳，神經(jīng)節苷脂可用于神經(jīng)外科、神經(jīng)內科等多個(gè)科室。

       原北京和睦家醫院藥劑師冀連梅指出，神經(jīng)節苷脂的說(shuō)明書(shū)中更應該修訂的是那句“萬(wàn)金油”屬性的適應癥——用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統損傷。因為這句籠統的適應癥，這藥便被過(guò)度應用到與神經(jīng)損傷沾邊的一系列疾病上，如腦出血、缺血性腦卒中（俗稱(chēng)“中風(fēng)”）、創(chuàng )傷性腦損傷甚至新生兒缺血缺氧性腦病等。

       在神經(jīng)節苷脂的生產(chǎn)廠(chǎng)家之一賽隆藥業(yè)官方網(wǎng)站的產(chǎn)品頁(yè)面上，宣傳語(yǔ)顯示神經(jīng)節苷脂是“國際公認修復神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生的高效藥物”。

       另外網(wǎng)站顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節苷脂具有機理獨特、療效顯著(zhù)、安全性高、適應癥廣、用藥科室多等優(yōu)勢，是唯一可以通過(guò)血腦屏障并對中樞神經(jīng)系統具有修復和保護作用的神經(jīng)節苷脂。賽隆藥業(yè)產(chǎn)品招商宣傳頁(yè)顯示，神經(jīng)節苷脂可用于神經(jīng)外科、神經(jīng)內科、老年科、急診科、兒科、骨科、腫瘤科等科室。

       賽隆藥業(yè)方面未對記者采訪(fǎng)作出回應。

       對于神經(jīng)節苷脂在眾多領(lǐng)域的作用，冀連梅和北京和睦家藥師牟金金通過(guò)檢索評估，對其有效性提出了質(zhì)疑。

       對于急性脊髓損傷和急性缺血性腦卒中，Cochrane系統評價(jià)納入的對照研究結果均表明神經(jīng)節苷脂與安慰劑之間沒(méi)有統計學(xué)意義的差異，沒(méi)有證據支持神經(jīng)節苷脂在急性脊髓損傷和急性缺血性腦卒中患者中的益處，反而要警惕其不良反應。

       2002年美國神經(jīng)外科醫師協(xié)會(huì )發(fā)表的急性脊髓損傷藥物治療循證指南指出，將神經(jīng)節苷脂納入治療標準和治療指南的證據都是不充分的，它的臨床益處并未被證實(shí)，可以作為一種輔助治療選擇。2013年更新版則指出，在急性脊髓損傷患者中不推薦使用神經(jīng)節苷脂。

       對于帕金森氏病，目前一些小樣本研究發(fā)現神經(jīng)節苷脂或許可以改善帕金森氏病患者的癥狀和減緩其疾病進(jìn)展。國內一篇系統評價(jià)顯示可以改善帕金森氏病患者的運動(dòng)功能，不良反應輕微，注射部位相關(guān)不良事件比安慰劑組高。

       對于化療引起的周?chē)窠?jīng)病變，有系統評價(jià)研究顯示其在降低周?chē)窠?jīng)**發(fā)生率方面優(yōu)于安慰劑。納入相關(guān)研究均為中文研究。同時(shí)偏倚風(fēng)險較高，其結論有待進(jìn)一步證實(shí)。

       查到的中文文獻基本上都顯示神經(jīng)節苷脂有效，但是冀連梅和牟金金認為納入的這些中文文獻研究普遍質(zhì)量低，結果不可靠。

       因此，冀連梅指出，對于說(shuō)明書(shū)上的適應癥：血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統損傷和帕金森氏病，其支持證據并不充分，不推薦常規使用，最多作為一種輔助治療選擇，同時(shí)也要警惕其不良反應。對于超說(shuō)明書(shū)的適應癥，包括超用藥人群，如“新生兒缺血缺氧性腦病”，均缺乏高質(zhì)量證據支持，因此，不推薦使用。

       重點(diǎn)監控

       神經(jīng)節苷脂2018年在樣本醫院銷(xiāo)售額為12.69億元，同比下降了35.60%。

       我國神經(jīng)系統用藥市場(chǎng)規模龐大。根據國內樣本醫院數據，國內神經(jīng)系統用藥市場(chǎng)規模從2012年的138.7億元增長(cháng)到2018年的224.88億元，在治療大類(lèi)中居第4位，占比9.85%。

       然而，平安證券研報指出，我國神經(jīng)系統用藥等大類(lèi)用藥結構與國外不同，營(yíng)養類(lèi)、輔助類(lèi)藥物居多，且用藥金額較大。隨著(zhù)輔助用藥監管逐漸加劇，該大類(lèi)中除神經(jīng)節苷脂，還有奧拉西坦、鼠神經(jīng)生長(cháng)因子、小牛血去蛋白提取物、腦苷肌肽等均為輔助性用藥，近兩年銷(xiāo)售額均出現明顯下滑，這也直接導致神經(jīng)系統用藥銷(xiāo)售額2018年整體下滑2.94%。

       根據華泰證券研報，神經(jīng)節苷脂2018年在樣本醫院銷(xiāo)售額為12.69億元，同比下降了35.60%。而在2017年，神經(jīng)節苷脂的銷(xiāo)售額就已經(jīng)下降了19%。

       7月1日，國家衛健委會(huì )同國家中醫藥局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批國家重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《通知》），供各地在加強合理用藥管理、開(kāi)展公立醫院績(jì)效考核等工作中使用?！锻ㄖ吠瑫r(shí)要求，制定省級和各醫療機構目錄；重點(diǎn)監控目錄內藥品的臨床應用；加強目錄外藥品的處方管理；加強藥品臨床使用監測和績(jì)效考核。

       第一批國家重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“目錄”）包含神經(jīng)節苷脂、腦苷肌肽、奧拉西坦等共計20個(gè)品種藥品。

       國家對合理用藥監管早有跡象可循，《通知》的發(fā)布是對此前相關(guān)政策的進(jìn)一步貫徹落實(shí)。2018年12月12日，國家衛健委發(fā)布《關(guān)于做好輔助用藥臨床應用管理有關(guān)工作的通知》，要求各地衛健委高度重視輔助用藥臨床應用管理工作，制訂目錄，明確醫療機構輔助用藥范圍。

       重點(diǎn)監控藥品相關(guān)管理最早可追溯到2015年國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于完善公立醫院藥品集中采購工作的指導意見(jiàn)》，此后大多省份出臺相關(guān)政策及目錄對該類(lèi)藥品進(jìn)行管控，多數品種用量已下降明顯。根據東方財富證券研究所發(fā)布的研究報告，目錄中20個(gè)品種在2018年樣本醫院端合計銷(xiāo)售額達到138.25億元，同比下滑25.38%，所有品種銷(xiāo)售額均大幅下滑。其中神經(jīng)節苷脂、磷酸肌酸鈉、復合輔酶、鼠神經(jīng)生長(cháng)因子、胸腺五肽、骨肽、馬來(lái)酸桂哌齊特等品種銷(xiāo)售額同比下滑30%以上。

       數據顯示，神經(jīng)節苷脂的前五大生產(chǎn)廠(chǎng)家為齊魯制藥（60.03%）、哈爾濱醫大藥業(yè)（14.22%）、西南藥業(yè)（7.16%）、北京賽升藥業(yè)（5.73%）和長(cháng)春翔通（5.10%）。

       齊魯制藥宣傳部工作人員向記者表示，公司會(huì )嚴格履行國家相關(guān)政策。四環(huán)醫藥方面未對記者采訪(fǎng)作出回應。

       隨著(zhù)國家重點(diǎn)監控合理用藥藥品目錄的陸續公布、醫?？刭M的持續趨緊，我國神經(jīng)系統用藥市場(chǎng)結構變革已經(jīng)勢不可擋，一批價(jià)格高昂的“萬(wàn)能神藥”必將走下神壇。