帕金森病是一種以運動(dòng)障礙和中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元細胞丟失為特征的大腦疾病。目前，引起多巴胺能神經(jīng)元丟失的機制尚不清楚，腸道內的免疫功能障礙和炎癥可能起到一定作用。
7月17日，來(lái)自蒙特利爾大學(xué)的 Michel Desjardins 研究團隊在Nature上發(fā)表了他們的最新研究成果：在缺乏PINK1蛋白的小鼠模型中，腸道感染可引發(fā)免疫反應，導致運動(dòng)障礙及多巴胺能神經(jīng)元丟失的帕金森病病樣。
PINK1和Parkin（由Prkn編碼）是兩種負責調節細胞中產(chǎn)生能量的線(xiàn)粒體功能的蛋白。有研究認為，PINK1可磷酸化激活Parkin和泛素分子，使應激后損傷的線(xiàn)粒體發(fā)生泛素化修飾，經(jīng)線(xiàn)粒體自噬途徑完成降解清除。
已知大約10%的帕金森病例是由于編碼PINK1和Parkin等蛋白質(zhì)的基因突變所致，具有這些突變的患者會(huì )在更早的年齡發(fā)展為帕金森病。
但奇怪的是，Pink1和Prkn敲除的小鼠模型卻幾乎沒(méi)有帕金森病樣運動(dòng)障礙發(fā)生。
這一現象或許可以通過(guò) Michel Desjardins 團隊之前的研究結果來(lái)解釋。2016年，他們曾在Cell上揭示，在Pink1和Prkn敲除的情況下，脂多糖可誘導經(jīng)線(xiàn)粒體完成的抗原呈遞過(guò)程，這提示細菌的炎癥性過(guò)程可能參與帕金森病的病理過(guò)程 。
由此，研究人員猜測Pink1/Prkn敲除的小鼠通常飼養于無(wú)菌環(huán)境，難以接觸到感染源，這可能是未見(jiàn)其有帕金森病樣發(fā)生的主要原因。
于是，他們給小鼠喂了大量細菌，發(fā)現Pink1基因敲除（pink1-/-）的小鼠中，被稱(chēng)為樹(shù)突狀細胞的抗原提呈細胞暴露于各種革蘭氏陰性細菌（通常感染腸道）時(shí)，會(huì )誘導這些細胞中的線(xiàn)粒體抗原呈遞（mitochondrial antigen presentation，MitAP），這一過(guò)程也導致了線(xiàn)粒體基質(zhì)蛋白 2-氧戊二酸脫氫酶（2-oxoglutarate dehydrogenase，OGDH）特異性CD8+T細胞群的建立。
但暴露于革蘭氏陽(yáng)性細菌（細胞壁中缺乏脂多糖）中則不會(huì )發(fā)生這種情況。
接下來(lái)，在評估T細胞是否能進(jìn)入大腦的實(shí)驗中，研究人員發(fā)現抗線(xiàn)粒體OGDH特異性CD8+T細胞僅在pink1-/-小鼠大腦中觀(guān)察到，這意味著(zhù)可能會(huì )發(fā)生對多巴胺能系統的自身免疫性攻擊。
為此，他們開(kāi)發(fā)了一種細胞**實(shí)驗來(lái)測試多巴胺能神經(jīng)元中的MitAP誘導是否會(huì )使其對T細胞攻擊敏感。在實(shí)驗第5天，他們觀(guān)察到約40%的來(lái)自pink1-/-小鼠的酪氨酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase, TH) 多巴胺能神經(jīng)元被殺死，而非多巴胺能神經(jīng)元沒(méi)有顯著(zhù)減少。
文章第一作者 Diana Matheoud 等人表示，來(lái)自感染了革蘭氏陰性菌的pink1-/-小鼠脾 臟的免疫細胞，在與線(xiàn)粒體抗原一起培養時(shí)，產(chǎn)生了線(xiàn)粒體抗原特異性的細胞**T細胞。多巴胺神經(jīng)元可以上調 MHC I 類(lèi)分子的表面表達，因此更容易受到細胞**T細胞的攻擊。
理清機制后，研究人員還對小鼠進(jìn)行了行為學(xué)監測。
他們發(fā)現，在喂食革蘭氏陰性菌后，小鼠的感染不嚴重，無(wú)論是野生型還是pink1-/-小鼠，20天左右就完全康復，且兩種小鼠的免疫反應差不多。但4個(gè)月后，pink1-/-小鼠出現類(lèi)似于帕金森病的運動(dòng)缺陷，表現為總體運動(dòng)時(shí)間和距離減少、垂直方向運動(dòng)減少。
感染4個(gè)月后，與野生型小鼠（左側視頻）相比，pink1-/-小鼠出現了明顯的運動(dòng)障礙，表現為有限的后腿活動(dòng)、緩慢的全身運動(dòng)和難以抬頭。
爬桿試驗是帕金森病嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型常用的行為學(xué)實(shí)驗，感染后的pink1-/-小鼠在爬桿試驗中表現較差，但通過(guò)外源補充左旋多巴（一種治療帕金森的藥物）后能得到恢復。
感染后的pink1-/-小鼠，T型轉彎能力下降（直立放置在桿上時(shí)翻轉180°）。用左旋多巴治療這些小鼠恢復了其T型轉彎能力（右側視頻）。
至此，Michel Desjardins 團隊將腸道感染模型引入到帕金森病動(dòng)物模型的研究中，解釋了既往pink1-/-小鼠因缺少炎癥性干預未能呈現帕金森病癥的原因。
盡管該研究存在一些局限性，如沒(méi)有分析小鼠是否表現出與帕金森病相關(guān)的非運動(dòng)性癥狀（腸壁通透性增加等），但Michel Desjardins 團隊的研究提供了令人信服的理由來(lái)重新審視PINK1和Parkin在帕金森病中的作用。
神經(jīng)退行性疾病是遺傳、神經(jīng)病理、感染免疫乃至更多因素共同參與的病理過(guò)程。雖然之前的研究已經(jīng)強調了腸道細菌、炎癥和神經(jīng)退行性疾病之間的新聯(lián)系，但這三者之間復雜的分子機制仍然不太清楚。
Diana Matheoud 及其同事們發(fā)現了一種將PINK1與腸道炎癥及神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來(lái)的機制：在PINK1蛋白缺失的情況下，腸道感染會(huì )觸發(fā)線(xiàn)粒體抗原的呈遞，并能產(chǎn)生導致多巴胺能神經(jīng)元功能障礙的自身免疫反應。
這一發(fā)現擴展了該研究團隊之前的工作，證明了帕金森病與自身免疫之間的關(guān)系，為帕金森病的治療開(kāi)辟了新途徑。
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