結直腸癌是臨床最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，既往的臨床治療以化療為主，隨著(zhù)對癌癥分子生物學(xué)發(fā)病機制及靶向藥物研究的不斷深入，分子靶向藥物已成為結直腸癌個(gè)體化治療和綜合治療的重要選擇，顯著(zhù)延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）。有幸邀請到遼寧省腫瘤醫院消化腫瘤內科的張敬東教授和中國醫科大學(xué)附屬第一醫院腫瘤內科的曲秀娟教授就結直腸癌靶向與免疫治療進(jìn)展做一專(zhuān)訪(fǎng)。
晚期結直腸癌靶向治療新進(jìn)展
近年來(lái)，由于靶向藥物的應用以及MDT診療策略的推廣，晚期結直腸癌患者的生存時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。結直腸癌領(lǐng)域的靶向藥物如抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）單抗（西妥昔單抗）和抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）單抗（貝伐珠單抗），為患者帶來(lái)顯著(zhù)的生存獲益，且已被納入醫保，成為晚期結直腸癌的標準用藥。而瑞戈非尼和呋喹替尼等多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物則終結了既往三線(xiàn)治療一藥難求的時(shí)代，給患者帶了新希望。微衛星高度不穩定性（MSI-H）患者約占結直腸癌患者的5%左右，研究證實(shí)，這部分患者可以從免疫治療中獲益。目前，免疫治療也已被批準為MSI-H的腸癌的標準治療。此外，針對少見(jiàn)靶點(diǎn)的抗人類(lèi)表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）藥物，也在結直腸癌治療中取得了不錯的成績(jì)，成為晚期結直腸癌靶向治療的一個(gè)新選擇。
40%左右的結直腸癌患者存在KRAS突變，但一直未找到針對KRAS通路的有效抑制劑。2016年，兩項KRAS G12C抑制劑的相關(guān)研究分別發(fā)表在Cancer Discovery和Science雜志上，研究者通過(guò)實(shí)驗發(fā)現并證明了一種只特異性針對KRAS G12C突變體功能的抑制劑。今年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上公布了KRAS G12C抑制劑的Ⅰ期臨床試驗數據，在18例可評估的結直腸癌患者中，13例疾病穩定。KRAS G12C突變占結直腸癌患者的4%左右，對于這部分患者我們終于找到了一個(gè)新的靶向治療藥物。
免疫聯(lián)合抗血管治療：對癥下藥，聯(lián)合應用
由于MSI-H在腸癌中的發(fā)生率很低，只占5%左右，如何使其余的95%左右的微衛星穩定（MSS）型患者也能從免疫治療中獲益，是臨床專(zhuān)家們一直在努力解決的問(wèn)題。MSS型腸癌可分為炎性的熱腫瘤、相對冷腫瘤和絕對冷腫瘤。對于相對冷腫瘤，免疫治療效果不良的機制之一是免疫細胞被阻擋在腫瘤組織之外，不能進(jìn)入腫瘤內部，也就無(wú)法發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。因此，如何使免疫細胞突破屏障進(jìn)入到腫瘤內部是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。目前的一個(gè)理論假說(shuō)是利用抗血管生成藥物打破屏障，使免疫細胞進(jìn)入到腫瘤內部，達到協(xié)同增效的作用。近年來(lái)的數據已經(jīng)顯示，多靶點(diǎn)抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在肝癌和腎癌中均獲得了較好的結果；今年ASCO報道的REGONIVO研究，以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期胃癌和結直腸癌，客觀(guān)緩解率達40%，在MSS型腸癌中的有效率也可達到33%。這是基于機制對癥下藥的聯(lián)合應用策略，打破了三線(xiàn)以上治療有效率低、PFS短的瓶頸，為這類(lèi)預后很差的患者帶來(lái)一線(xiàn)生機。目前的聯(lián)合數據多來(lái)自Ⅰ期臨床研究，尚未經(jīng)Ⅲ期臨床研究驗證，并未納入指南，不作為常規治療。但對于高選擇的患者且充分知情的情況下，試驗性的聯(lián)合治療未嘗不是一種選擇。
抗血管生成藥物通常會(huì )使腫瘤內部發(fā)生壞死，釋放抗原并激活淋巴細胞，周邊殘留的腫瘤細胞可與淋巴細胞接觸，免疫治療可發(fā)揮殺傷作用，因此，免疫治療與靶向治療的聯(lián)合是值得探索的方向。此外，在結直腸癌的治療方式上也有探索，例如MSI-H患者的新輔助治療中，免疫治療能夠使術(shù)后病理完全緩解率（pCR）明顯提高，多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物可改善腫瘤微環(huán)境，有望改善免疫治療的效果，在肝癌、胃癌、頭頸部腫瘤已經(jīng)開(kāi)展了相關(guān)研究并取得了較好的療效，且不良反應譜并不重疊，耐受性較好。因此，免疫聯(lián)合抗血管藥物可提高免疫治療療效，而且是1 1大于2的效果。未來(lái)的抗血管生成藥物，無(wú)論是單克隆抗體或還是小分子TKI均可能與免疫聯(lián)合，這是趨勢，甚至有望成為標準治療。
安羅替尼：頭角嶄露，再顯生機
腸癌單純一線(xiàn)化療的有效率在55%左右，二線(xiàn)可能僅為4%～15%，三線(xiàn)有效率更低，因此我們考慮在化療基礎上加靶向藥。在結直腸癌一線(xiàn)治療中，可應用化療聯(lián)合抗EGFR單抗西妥昔單抗和抗VEGF單抗貝伐珠單抗等靶向藥物，貝伐珠單抗也可以二線(xiàn)或跨線(xiàn)使用。在三線(xiàn)治療中除瑞戈非尼和TAS-102外，呋喹替尼也被列入指南推薦，為晚期結直腸癌的后線(xiàn)治療增添了新的選擇；此外，國產(chǎn)的安羅替尼也正在進(jìn)行三線(xiàn)及以上結直腸癌的臨床研究，其小樣本Ⅱ期研究已取得了良好的療效，結果顯示，安羅替尼單藥治療晚期三線(xiàn)及以上晚期結直腸癌的中位PFS為5.6個(gè)月左右，中位OS時(shí)間達到9.3個(gè)月左右，該數據與既往的呋喹替尼、瑞戈非尼的數據基本相當，我們非常期待它的Ⅲ期試驗結果。目前抗血管生成藥物主要用于后線(xiàn)，未來(lái)也可嘗試將其與其他藥物聯(lián)合應用，并向前線(xiàn)推進(jìn)，比如聯(lián)合化療或免疫治療，以期進(jìn)一步的提高其療效。
張敬東教授：抗血管生成藥物在食管癌治療中的優(yōu)勢已現。由于大多數食管癌發(fā)現時(shí)已為中晚期，手術(shù)、放化療的效果不容樂(lè )觀(guān)，晚期食管癌的生存期僅在11個(gè)月左右；化療效果有限且三線(xiàn)治療藥物匱乏，我們一直期待安羅替尼這類(lèi)具有可及性藥物的出現，能夠為臨床治療和患者帶來(lái)新選擇。需注意的是，食管壁較薄，食管癌本身可引起組織的壞死，在腫塊退縮時(shí)易引起出血、穿孔等情況，因此安羅替尼在使用過(guò)程中，需要注意食管出血、食管瘺等情況的發(fā)生?；谂R床經(jīng)驗提醒以下幾點(diǎn)：第一，原發(fā)灶手術(shù)后，間隔至少4周使用抗血管生成藥物，這種情況下安全性較好；第二，盡早使用，尤其是腫瘤控制較好的情況下；第三，需要篩選合適的患者。剛剛結束的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）指南會(huì )上，安羅替尼基于A(yíng)LTER-1102研究的可喜結果，作為Ⅱ級推薦列入了首版食管癌指南，使醫生臨床用藥時(shí)有指南可依，于患者而言，增添了療效較好藥物的新選擇，帶來(lái)了新希望。
目前一二線(xiàn)治療無(wú)疑已經(jīng)顯著(zhù)延長(cháng)晚期腸癌患者的生存，三線(xiàn)治療也終于有了突破，其中多靶點(diǎn)抗血管藥物，如瑞戈非尼和呋喹替尼已在我國獲批上市，同類(lèi)藥物安羅替尼也已完成小樣本的Ⅱ期研究，且總體的PFS和OS較好，為晚期患者后線(xiàn)治療帶來(lái)生存獲益。更讓人鼓舞的是，多靶點(diǎn)抗血管藥物聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）單抗進(jìn)一步突破了后線(xiàn)治療有效率低的瓶頸。我們期待多靶點(diǎn)抗血管藥物在其他聯(lián)合用藥和更前線(xiàn)治療中的也能有突出表現。
此外，隨著(zhù)結直腸癌患者的后線(xiàn)治療越來(lái)越多樣化，治療中的排兵布陣更凸顯其重要性，優(yōu)勢人群的篩選，各線(xiàn)別用藥的合理布局，以及不良反應的把控等都是我們應該時(shí)刻注意解決的問(wèn)題，只有這樣，才會(huì )給晚期腸癌患者帶來(lái)的獲益。
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