隨著(zhù)化療藥物的研發(fā)，蒽環(huán)崛起，紫杉風(fēng)靡，多項臨床試驗證實(shí)化療是乳腺癌治療的基礎。蒽環(huán)紫杉之后20年，化療領(lǐng)域鮮見(jiàn)單藥OS獲益的藥物，且蒽環(huán)紫杉應用后化療方案如何選擇亦無(wú)明確標準。作用機制不同于蒽環(huán)、紫杉等化療藥物的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑艾立布林（Eribulin）已經(jīng)在美國、歐洲、日本等全球多個(gè)國家和地區獲批用于晚期乳腺癌治療，成為蒽環(huán)、紫杉應用后的重要選擇。近期，來(lái)自歐洲的一項大樣本量的相關(guān)真實(shí)世界研究結果顯示，艾立布林用于HER2 陰性晚期乳腺癌患者二線(xiàn)或以上化療，可以顯著(zhù)改善PFS 和OS，驗證了前瞻性臨床試驗的結果。

       艾立布林在晚期乳腺癌中地位和進(jìn)行真實(shí)世界研究的意義

       晚期乳腺癌雖然可治療，但仍不可治愈，患者中位生存期為3年左右，5年OS率僅約25%。近期，一些臨床研究提示，晚期乳腺癌的生存期有所延長(cháng)，但主要是因為抗HER2治療的進(jìn)展以及CDK4/6抑制劑等靶向藥物的應用。20年來(lái)，現有蒽環(huán)和紫杉類(lèi)為基礎的化療幾乎沒(méi)有觀(guān)察到生存獲益的顯著(zhù)延長(cháng)。近年來(lái)，對于晚期乳腺癌的治療，隨著(zhù)靶向藥物和CDK4/6抑制劑的應用，一方面直接影響了化療的基石地位；另一方面，晚期患者在輔助或新輔助治療階段已經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)紫杉類(lèi)化療。因此，晚期乳腺癌的化療，臨床期待新的數據?？上驳氖?，化療領(lǐng)域誕生了一些新的藥物，如艾立布林等，為既往接受過(guò)蒽環(huán)、紫杉類(lèi)治療的患者帶來(lái)新的治療選擇。

       艾立布林是非紫杉類(lèi)的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，其作用位點(diǎn)和作用機制均與紫杉類(lèi)不同?；谌蛑匾蘑笃贓MBRACE研究，艾立布林已經(jīng)在美國獲批晚期乳腺癌三線(xiàn)治療，在日本獲批用于晚期乳腺癌晚期一線(xiàn)，在歐洲批用于晚期乳腺癌晚期二線(xiàn)及二線(xiàn)以上的治療。在中國轉移性乳腺癌患者中，艾立布林亦進(jìn)行了304研究，與長(cháng)春瑞濱進(jìn)行頭對頭比較。結果顯示，總體人群中，艾立布林的PFS顯著(zhù)優(yōu)于長(cháng)春瑞濱，艾立布林組客觀(guān)緩解率（ORR）、臨床獲益率（CBR）和疾病控制率（DCR）均優(yōu)于長(cháng)春瑞濱。

       真實(shí)世界研究可以評估臨床試驗以外特定藥物的療效。盡管艾立布林目前已廣泛用于轉移性乳腺癌患者，但在真實(shí)世界患者中進(jìn)一步評估其療效和安全性仍非常必要。醫保局和決策制定者也越來(lái)越關(guān)注藥物獲批后的真實(shí)世界數據。中國國家藥品監督管理局近期的政策改革提示，藥品審核過(guò)程中對海外臨床試驗與真實(shí)世界數據的接受度將越來(lái)越高。因此，艾立布林在歐洲人群中的真實(shí)世界數據對中國臨床實(shí)踐具有參考意義。

       解讀法國真實(shí)世界研究的研究設計和主要結果

       這一真實(shí)世界研究旨在評估艾立布林用于晚期乳腺癌二線(xiàn)、三線(xiàn)或四線(xiàn)化療的療效。研究篩選了法國流行病學(xué)策略與醫學(xué)經(jīng)濟學(xué)（ESME）晚期乳腺癌數據庫中至少接受過(guò)二線(xiàn)化療的患者，包括在二線(xiàn)、三線(xiàn)和四線(xiàn)化療上接受過(guò)艾立布林（研究人群，艾立布林組）或未接受艾立布林，但接受了其他靜脈或口服化療的患者（對照人群，其他化療組），要求其他化療組患者在其他治療線(xiàn)數上未接受過(guò)艾立布林治療，主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。ESME 數據庫中共16703例晚期乳腺癌患者，其中經(jīng)過(guò)篩選的14563例患者有明確的HER2、ER和PR狀態(tài)；7412例患者接受過(guò)二線(xiàn)化療。在基線(xiàn)臨床特征對比上，其他化療組患者同時(shí)接受抗HER2靶向治療的患者比例顯著(zhù)高于艾立布林組。

       PFS分析顯示，在總體人群中，二線(xiàn)化療上，艾立布林組和其他化療組的PFS無(wú)顯著(zhù)差異，中位PFS分別為5.06個(gè)月和4.14個(gè)月。但在三線(xiàn)和四線(xiàn)化療上，艾立布林組的PFS顯著(zhù)優(yōu)于其他化療組。三線(xiàn)化療，兩組的中位PFS分別為4.14 個(gè)月和3.02個(gè)月（P=0.001）；四線(xiàn)化療，兩組的中位PFS分別為3.61個(gè)月和2.53個(gè)月（P=0.010）；多因素分析顯示，三線(xiàn)和四線(xiàn)化療上，兩組的差異仍具有統計學(xué)意義。

       OS分析結果與PFS一致，二線(xiàn)化療上兩組患者OS無(wú)顯著(zhù)差異，三線(xiàn)或四線(xiàn)化療上，艾立布林組對比其他化療組，中位OS顯著(zhù)更優(yōu)：三線(xiàn)化療上，艾立布林組和其他化療組的中位OS分別為11.27 個(gè)月和7.65個(gè)月（P=0.0001）；四線(xiàn)化療上，兩組的中位OS分別為10.91個(gè)月和5.95個(gè)月（P<0.0001）。

       鑒于兩組患者HER2陽(yáng)性乳腺癌接受抗HER2治療比例存在顯著(zhù)差異，研究者進(jìn)一步評估了HER2陰性患者中兩組PFS和OS的差異。結果發(fā)現，在HER2陰性患者中，PFS和OS對比結果與總體人群一致。然而，在二線(xiàn)化療上，艾立布林組的PFS和OS亦顯著(zhù)優(yōu)于其他化療組，PFS結果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為4.57個(gè)月和3.91個(gè)月（P=0.0379），而OS結果顯示，艾立布林組與其他化療組分別為14.98個(gè)月和10.51個(gè)月（P=0.0113）。這就提示，在總體人群中，兩組的PFS和OS無(wú)顯著(zhù)差異，可能是因為HER2陽(yáng)性患者中，其他化療組接受抗HER2治療的患者比例更高，這一不平衡性，影響了兩組化療療效的對比。

       真實(shí)世界研究結果對臨床實(shí)踐的啟示

       這一真實(shí)世界研究的數據來(lái)自法國18個(gè)綜合癌癥中心，無(wú)偏倚地納入了所有新發(fā)轉移性乳腺癌患者，反映了真實(shí)世界中的晚期乳腺癌患者隊列。研究結果顯示，在這一大樣本量的真實(shí)世界數據庫中，對于HER2陰性的轉移性乳腺癌，接受艾立布林作為二線(xiàn)、三線(xiàn)或四線(xiàn)化療，相比于其他化療方案，顯示出顯著(zhù)更優(yōu)的PFS和OS。在總體治療人群中，二線(xiàn)化療上，兩組無(wú)顯著(zhù)差異，主要是因為兩組接受抗HER2治療的患者比例存在顯著(zhù)不平衡。這一真實(shí)世界研究分析時(shí)采用了非?？茖W(xué)嚴謹的方法，包括進(jìn)行了多因素分析調整，傾向性評分匹配和IPTW模擬（處理權重的逆概率）。結果顯示，三種方法的驗證性分析和敏感性分析結果一致，說(shuō)明研究結果的穩健性很好，也進(jìn)一步彰顯了研究證據的質(zhì)量較高，結果可靠。

       2018年，一項來(lái)自意大利的真實(shí)世界研究也分析了艾立布林在真實(shí)世界的療效。研究納入意大利39個(gè)癌癥中心接受艾立布林治療的患者，可以進(jìn)行療效評估的患者共計532例，其中一半以上的患者既往接受過(guò)二線(xiàn)或三線(xiàn)化療。結果顯示，艾立布林治療的中位PFS為3.2個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月。這一研究結果也證實(shí)了艾立布林在真實(shí)世界和臨床實(shí)踐中表現出相當的療效。

       兩項真實(shí)世界研究證實(shí)，在晚期乳腺癌整體療效欠佳的背景下，艾立布林單藥化療可以給患者帶來(lái)生存獲益，與關(guān)鍵臨床研究EMBRACE和301的結果相互印證，再次證實(shí)艾立布林是轉移性乳腺癌患者的重要治療策略之一，具有較好的療效。艾立布林已在中國獲批上市，為蒽環(huán)紫杉治療之后的中國晚期乳腺癌患者帶來(lái)新的選擇。

       真實(shí)世界證據與前瞻性隨機對照試驗互為補充形成完整而嚴謹的證據鏈

       與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來(lái)源于各種日常醫療過(guò)程所收集的數據稱(chēng)為真實(shí)世界數據。在中國，真實(shí)世界數據來(lái)源包括衛生健康系統（HIS）、醫保系統、自然人群隊列數據庫、國家藥品不良反應監測哨點(diǎn)聯(lián)盟等。通過(guò)對真實(shí)世界數據的合理分析獲得的關(guān)于醫療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據就是真實(shí)世界證據。隨著(zhù)越來(lái)越多真實(shí)世界研究的進(jìn)行，真實(shí)世界證據也越來(lái)越受到關(guān)注。國家藥品監督管理局藥品審評中心也開(kāi)始考慮對臨床試驗不可推行或難以實(shí)施等情形利用真實(shí)世界證據評價(jià)藥物有效性和安全性。

       21世紀是數據引導決策的時(shí)代，計算機技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數據為科學(xué)研究奠定了基礎。此外，人工智能的發(fā)展，大數據分析方法的應用，均給真實(shí)世界研究帶來(lái)了便利。相信未來(lái)，真實(shí)世界研究證據將越來(lái)越受到關(guān)注。

       臨床試驗證實(shí)艾立布林可使不同分型乳腺癌患者全面獲益

       一項單機構、單臂、開(kāi)放標簽Ⅱ期臨床研究顯示，艾立布林+帕妥珠單抗+曲妥珠單抗用于既往紫杉類(lèi)和曲妥珠單抗治療過(guò)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，可延長(cháng)中位PFS（42.6個(gè)月；95%CI 20.3~51.9）。且患者耐受性好，可以作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療新選擇。而前瞻性臨床試驗EMBRACE研究和301研究匯總分析顯示，所有亞組患者接受艾立布林治療均有生存獲益。304研究亞組分析顯示，在中國HER2陰性、三陰性乳腺癌患者中，艾立布林PFS獲益優(yōu)于長(cháng)春瑞濱。由此可見(jiàn)，不同分子分型的乳腺癌患者均能從含艾立布林的治療方案中獲益。

       目前，乳腺癌已經(jīng)建立了分子分型治療的模式，對于HR陽(yáng)性或HER2陽(yáng)性的乳腺癌，內分泌治療和抗HER2治療乳腺癌的治療中具有重要作用，但化療仍處于不可或缺的地位。對于晚期HR陽(yáng)性乳腺癌患者而言，內分泌耐藥后或合并內臟危象的患者，仍需接受化療；晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌，抗HER2治療亦需要聯(lián)合化療使用；而化療目前仍是晚期三陰性乳腺癌的主要治療手段。因此，艾立布林作為全新的化療藥物，經(jīng)研究證實(shí)可以使不同分子分型的乳腺癌患者獲益，將是晚期乳腺癌患者的重要選擇。

       艾立布林的安全性經(jīng)驗分享

       目前，艾立布林已經(jīng)在美國、歐洲、日本獲批上市，用于晚期乳腺癌的治療。國外臨床實(shí)踐已經(jīng)積累了豐富經(jīng)驗，也陸續報道了很多真實(shí)世界研究數據。結果均顯示，艾立布林非血液學(xué)**，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉和手足綜合征等發(fā)生率幾乎都要低于其目前臨床研究對照組。血液學(xué)**主要是中性粒細胞減少，據日本用藥報道，在艾立布林用藥第15天，在未使用集落細胞刺激因子的情況下，中性粒細胞可以出現回升，可能是因為艾立布林對骨髓抑制作用并不是特別強，粒系造血能夠自動(dòng)恢復。在中國進(jìn)行的304研究也顯示艾立布林與長(cháng)春瑞濱不良事件種類(lèi)與發(fā)生率相近，多數不良安全事件為Ⅰ~Ⅱ級，除白細胞降低和中性粒細胞降低，其他Ⅲ級不良事件的發(fā)生率非常低。此外，因為不良事件引起的治療中止，艾立布林也低于長(cháng)春瑞濱?？傮w而言，艾立布林安全性可控，是聯(lián)合治療比較適合的藥物，患者能夠耐受，希望能夠給患者更好的生活質(zhì)量。