1

       Relugolix概述

       2019年1月8日，由武田研發(fā)的Relugolix獲得PMDA批準在日本上市，商品名為Relumina®（口服片劑，每片含40 mg Relugolix），用于改善子宮肌瘤引起的下列癥狀：月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛和貧血。除用于治療子宮肌瘤外，該藥正在多個(gè)國家開(kāi)展子宮內膜異位癥引起的疼痛以及前列腺癌等適應癥的臨床III期試驗。

       Relugolix于2008年1月在日本開(kāi)展子宮肌瘤、子宮內膜異位癥引起的相關(guān)疼痛臨床I期試驗，到最終于2019年1月8日經(jīng)PMDA獲批上市歷時(shí)11年。該藥最初由武田研發(fā)，Myovant Sciences（Roivant和武田組建的公司）于2016年6月獲得除日本和其他亞洲國家在外的全球獨家授權。2018年5月，ASKA Pharmaceutical獲得武田授權在日本獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Relugolix的權利。

       Relugolix片于2018年4月11日在中國申請臨床，2018年7月6日獲批臨床，2018年12月10日在中國開(kāi)展Relugolix治療晚期前列腺癌的臨床IIII期試驗。

       2

       GnRH靶點(diǎn)介紹

       自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，長(cháng)度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作為下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)鍵因子與性腺功能有密切關(guān)系。下丘腦可以周期性向垂體發(fā)送脈沖式GnRH信號，而且只有脈沖式的GnRH釋放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持續性的GnRH用藥會(huì )麻痹腦垂體而抑制LH的釋放。GnRH靶點(diǎn)藥物按作用機制分為GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑，具體如表1所示。

       表1.GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑作用機制及特點(diǎn)匯總表

       3

       治療子宮肌瘤的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       表2.作用于GnRH靶點(diǎn)治療子宮肌瘤上市藥物統計表

       Relugolix是口服非肽類(lèi)活性的GnRH拮抗劑。在日本開(kāi)展一項隨機、雙盲、Relugolix對比亮丙瑞林非劣效性臨床III期試驗。主要治療終點(diǎn)即在給藥后6周至12周，月經(jīng)失血評估總分數低于10的患者病例數比例。Relugolix治療組和亮丙瑞林治療組中出血量明顯減少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），試驗結果證明Relugolix非劣效于亮丙瑞林。Relugolix對照安慰劑，能顯著(zhù)減輕子宮肌瘤引起的疼痛（NRS評分值≤1分患者比例，Relugolix組與安慰劑組相比，56.1% Vs. 3.1%）。

       該藥主要不良反應包括潮熱、子宮不規則出血、月經(jīng)過(guò)多、頭痛、多汗等。有小于1%患者由于雌激素降低作用出現絕經(jīng)期抑郁癥。相比于GnRH激動(dòng)劑均為注射劑，Relugolix為口服片劑，患者用藥方便，作為GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應。具有靈活性，可應用于月經(jīng)周期的任何階段，具有抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能可迅速恢復等特點(diǎn)，與GnRH激動(dòng)劑相比優(yōu)勢顯著(zhù)。

       GnRH激動(dòng)劑在治療子宮肌瘤中可縮小肌瘤體積及子宮體積，效果顯著(zhù)?；颊咧委熀笸唇?jīng)、非經(jīng)期下腹痛和壓迫癥狀等均可迅速緩解。治療3個(gè)月時(shí)子宮體積較前平均縮小約50%，閉經(jīng)率達到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇達到去勢水平。GnRH激動(dòng)劑相對價(jià)格較高，超70%的患者出現低雌激素血癥有關(guān)癥狀，用藥患者提前出現絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩定、性欲減退、關(guān)節疼痛及骨質(zhì)疏松等不良反應。

       亮丙瑞林更溫和下調下丘腦-垂體-卵巢軸功能，逐漸降低激素水平，與曲普瑞林相比耐受性更好，絕經(jīng)期癥狀發(fā)生比例更低。

       表3.作用于GnRH靶點(diǎn)治療子宮肌瘤臨床在研藥物統計表

       Elagolix和Linzagolix均為口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑，用于改善子宮肌瘤引起的出血過(guò)多等均處于臨床III期試驗。2017年7月4日，艾伯維公布Elagolix臨床IIb試驗結果，治療6個(gè)月達到主要治療終點(diǎn)，明顯降低重度月經(jīng)出血量。表明Elagolix顯著(zhù)減少患有子宮肌瘤患者的嚴重月經(jīng)出血癥狀。兩款藥物均優(yōu)先子宮內膜異位癥引起疼痛申請上市后擴大子宮肌瘤適應癥的開(kāi)發(fā)策略。

       4

       治療子宮內膜異位癥的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       GnRH靶點(diǎn)藥物可作為治療子宮內膜異位癥引起的月經(jīng)疼痛的二線(xiàn)治療藥物。

       GnRH激動(dòng)劑可下調垂體功能，造成暫時(shí)性藥物去勢及體內低雌激素狀態(tài)。也可在外周與GnRH激動(dòng)劑受體結合抑制在位和異位內膜細胞的活性。不良反應主要是低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀。

       2018年7月23日，FDA批準Elagolix用于治療子宮內膜異位癥引起的中度至重度疼痛。Elagolix是首個(gè)口服非肽類(lèi)活性GnRH拮抗劑，臨床III期試驗（Elaris EM-I和Elaris EM-II試驗）結果發(fā)現該藥能顯著(zhù)緩解經(jīng)期每日盆腔疼痛、非經(jīng)期盆腔疼痛、性 交痛等3種類(lèi)型的子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛且耐受性良好。Elagolix的不良反應與肽類(lèi)GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑相似，包括潮熱、頭痛、骨密度影響程度較低等，屬于輕、中度不良反應。

       相比于GnRH激動(dòng)劑，Elagolix具有較高的口服生物利用度，避免了注射引起的疼痛和過(guò)敏反應，增加患者依從性。與醋酸甲羥孕酮相比，Elagolix可減少突破性出血的困擾，停藥后患者可立刻恢復月經(jīng)周期，適合計劃懷孕的女性。

       2015年11月，Kissei Pharmaceuticals授權ObsEva該藥除亞洲地區的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。藥物由Kissei Pharmaceuticlas提供，雙方平行開(kāi)發(fā)該藥物。Linzagolix的臨床IIb期（EDELWEISS試驗）試驗結果表明，Linzagolix可明顯減少子宮內膜異位癥患者的盆腔疼痛達到主要治療終點(diǎn)。2019年5月，ObsEva宣布啟動(dòng)臨床III期試驗（EDELWEISS 2試驗，NCT03986944）用于評價(jià)Linzagolix（75 mg/d或200 mg/d, 治療周期3個(gè)月）聯(lián)合反向添加方案對比安慰劑治療中度至重度子宮內膜異位癥相關(guān)疼痛。ObsEva計劃于明年向FDA提交Linzagolix治療子宮內膜異位癥的新藥上市申請。

       SHR7280是恒瑞開(kāi)發(fā)的1類(lèi)新藥，該藥為國內首款自主研發(fā)的口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑，其核心化合物中國授權專(zhuān)利應為CN104884457B，為吡唑并嘧啶酮類(lèi)或吡咯并三嗪酮類(lèi)衍生物。2018年4月16日獲批臨床，2018年8月30日開(kāi)展子宮內膜異位癥臨床I期試驗。恒瑞在該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)緊跟國際前沿。

       5

       治療前列腺癌的GnRH靶點(diǎn)上市及在研藥物

       前列腺癌是一種雄激素依賴(lài)的惡性腫瘤，對于不適合根治性切除患者首選的治療方法是內分泌治療，包括GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑藥物治療。

       GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸，從而抑制腫瘤細胞生長(cháng)。阿巴瑞克和地加瑞克均為肽類(lèi)GnRH拮抗劑。阿巴瑞克是首個(gè)被美國FDA批準治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，由于組胺釋放引起的全身變態(tài)過(guò)敏感應的嚴重不良反應，該藥物在上市1年后撤市。為提高與GnRH受體結合親和力和生物利用度以及抵御酶降解的穩定性而延長(cháng)半衰期，輝凌公司開(kāi)發(fā)了地加瑞克，其具有長(cháng)效和弱組胺釋放特性，批準治療激素敏感型晚期前列腺癌。

       目前僅有Relugolix和Ozarelix開(kāi)發(fā)前列腺癌適應癥，Ozarelix為第四代肽類(lèi)GnRH拮抗劑處于II期臨床試驗階段。

       除子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和前列腺癌適應癥外，GnRH激動(dòng)劑還可用于輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等。GnRH拮抗劑還用于治療輔助生殖、預防促黃體生成素高峰過(guò)早出現，控制卵巢刺激，代表性上市藥物如加尼瑞克、西曲瑞克。

       6

       GnRH靶點(diǎn)上市藥物全球市場(chǎng)

       GnRH靶點(diǎn)上市藥物全球市場(chǎng)容量呈現穩步增長(cháng)的趨勢，2018年GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑全球市場(chǎng)銷(xiāo)售總額達到44億美元，排名前三甲為GnRH激動(dòng)劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，分別占市場(chǎng)份額的56.6%、17.2%和12.2%。肽類(lèi)GnRH拮抗劑上市藥物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額維持在1.4-1.5億美元。隨著(zhù)Elagolix和Relugolix相繼獲批上市且不斷擴展其適應癥，GnRH靶點(diǎn)藥物將重新劃分市場(chǎng)格局，口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑有望搶占GnRH激動(dòng)劑的市場(chǎng)份額。

       圖4.2018年GnRH靶點(diǎn)藥物全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額

       7

       藥渡觀(guān)點(diǎn)

       GnRH靶點(diǎn)藥物包括GnRH激動(dòng)劑、肽類(lèi)GnRH拮抗劑和口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑。與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應。具有靈活性，可應用于月經(jīng)周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時(shí)間短，停藥后垂體功能可迅速恢復，抑制作用具有劑量依賴(lài)性。

       口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑具有口服生物利用度高、避免注射引起的疼痛感和過(guò)敏反應，用藥方便，增加了患者依從性，同時(shí)避免肽類(lèi)GnRH拮抗劑引起過(guò)敏反應?？诜请念?lèi)GnRH拮抗劑是該類(lèi)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢。

       目前GnRH靶點(diǎn)藥物主要開(kāi)發(fā)子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、前列腺癌等適應癥，其他可開(kāi)發(fā)的適應癥包括輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌、預防促黃體生成素高峰過(guò)早出現控制卵巢刺激等。

       由于GnRH靶點(diǎn)藥物全球市場(chǎng)容量處于穩步小幅增長(cháng)趨勢，且GnRH激動(dòng)劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林為醫生熟知品種，且均開(kāi)發(fā)出長(cháng)效劑型，較難更改醫生處方習慣。因此，藥廠(chǎng)開(kāi)發(fā)臨床在研品種較少，熱情不高。

       隨著(zhù)Elagolix和Relugolix相繼獲批上市，利用口服片劑的優(yōu)勢、自身藥物作用機制特點(diǎn)以及與GnRH激動(dòng)劑相似的療效，有望打破現有市場(chǎng)格局，非肽類(lèi)GnRH拮抗劑將逐步搶占GnRH激動(dòng)劑市場(chǎng)份額。除以上兩款藥物外，Kissei Pharmaceuticals/ObsEve開(kāi)發(fā)的Linzagolix計劃在2020年以子宮內膜異位癥向FDA提交上市申請，后續將進(jìn)一步擴大口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑市場(chǎng)份額。

       恒瑞的SHR7280是國內首款自主研發(fā)的口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑，目前處于臨床I期，開(kāi)展子宮內膜異位癥適應癥，緊跟國際前沿。

       從總體上分析，GnRH靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售仍然以GnRH激動(dòng)劑為主，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲譜瑞林，尤其是亮丙瑞林占據總體市場(chǎng)銷(xiāo)售的半壁江山。隨著(zhù)口服非肽類(lèi)GnRH拮抗劑的相繼上市，有望搶占GnRH激動(dòng)劑市場(chǎng)份額，打破現有市場(chǎng)格局。